База лекарств

Токсические эффекты свинца составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание в мире. Свинец в настоящее время широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы. Свинец не выполняет полезных функций в организме человека.

Фармакокинетика

Металлический свинец медленно, но постоянно всасывается ингаляционнО к из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

Всосавшись из респираторного или желудочно-кишечного тракта, свинец связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник свинец выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскре-тируются с потом и материнским молоком.

Фармакодинамика

Свинец способен образовывать комплексные связи со многими соединениями . Он нарушает функцию ферментов и поражает различные органы и системы.

А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-гибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

Б. Нервная система. Свинец поражает как периферическую, так и центральную нервную систему. Связь неврологических нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгиба-тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще всего начинается с судорог, что связано с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-альное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно известно, что отравления свинцом сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестику-лярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

Основные формы свинцовой интоксикации

А. Отравления неорганическим свинцом

1. Острое отравление неорганическим свинцом сегодня встречается редко. Обычно оно происходит на производстве в результате ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.

2. Хроническое отравление свинцом вызывает слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор, уменьшение массы тела, головную боль и желудочно-кишечную симптоматику. Сочетание повторных приступов абдоминальных болей и слабости разги-бательных мышц без нарушений чувствительности указывает на возможное свинцовое отравление. Наиболее характерным для хронического свинцового отравления неврологическим признаком является слабость мышц запястья.

Диагноз подтверждается определением уровня свинца в крови и выявлением нарушений порфи-ринового обмена. Если исключена железодефицит-ная анемия, для диагностики хронического свинцового отравления может быть полезна цинк-эрнтро-цит-протопорфириновая проба. В мазках периферической крови нередко обнаруживается базофиль-ная зернистость. Отложения свинца в длинных костях не так характерны для отравления, как свинцовая кайма на деснах. В сложных случаях для подтверждения сомнительного диагноза свинцового отравления используется проба связывания с ЭДТА или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.

Б. Отравления органическим свинцом. Эти отравления обычно вызываются тетраэтил- или тет-раметилсвинцом, которые входят в состав бензина как антидетонирующие агенты. Органический свинец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он быстро всасывается через кожу и респираторный тракт. Тяжелые отравления происходят из-за намеренного "нюхания" бензина. В итоге развиваются острые расстройства центральной нервной системы. Они могут быстро прогрессировать, вызывая галлюцинации, нарушения сна, головную боль и раздражительность (как при тяжелой алкогольной абстиненции). Гематологические нарушения при отравлении органическим свинцом незначительны. Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-ся в печени до триалкилсвинца и неорганического свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в развитии острого отравления. Хроническое отравление органическим свинцом, к счастью, является редкой патологией. Большей частью его вредное действие наблюдается при очистке бензиновых цистерн или из-за нюхания этилированного бензина. При массированном воздействии органического свинца судорожные припадки могут окончиться комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче (иногда он повышен) трудно судить о тяжести отравления органическим свинцом.

Лечение

А. Отравления неорганическим свинцом. Их

лечат, немедленно прекращая вредное воздействие и используя хелатирующую терапию. При тяжелых интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно

8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, отравившимся свинцом, внутримышечно ввести димеркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан детям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-цимера. Как руководство для терапии необходим мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступность сукцимера делает ненужным использование пеницилламина. Не рекомендуется лечение пациентов, не имеющих симптомов, хелатирующими соединениями. Противопоказано и профилактическое назначение хелатирующих агентов рабочим, подвергающимся воздействию свинца, так как оно может повысить всасывание металла из желудочно-кишечного тракта. После прекращения терапии хелатами необходимо периодически оценивать уровень свинца в крови и состояние порфиринового обмена для выявления возможного рикошетного повышения содержания металла, если он начинает высвобождаться из костной ткани.

Б. Отравления органическим свинцом. Первая помощь в этом случае состоит в обеззараживании кожи и предупреждении дальнейшего воздействия органического свинца. Лечение судорожных припадков требует разумного использования антикон-вульсантов.

Хелатирующие агенты (комплексоны) — наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти соединения обычно представляют собой высокореактивные молекулы с двумя или более электроотрицательными группами, которые образуют стойкие координационно-ковалент-ные связи с катионами металлов. Формирующиеся таким образом комплексы выводятся затем из организма. Действие этих средств является прекрасной демонстрацией использования принципа химического антагонизма. Классический пример — эдетат (этилендиаминтетраацетат — ЭДТА; рис. 59-1).

Эффективность хелатного соединения частично определяется числом лигандов в его составе, способных связываться с металлом. Чем их больше, тем более стабилен металл-хелатный комплекс. В зависимости от числа связей комплекс металл-лиганд может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам. Хелатные соединения содержат в своем составе такие функциональные группы, как —ОН, — SH и — NH , которые могут отдавать электроны для связи с металлами. Такое связывание эффективно предотвращает взаимодействие металлов с подобными группами ферментов, коферментов, клеточных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комплексоны действуют неизбирательно и могут связывать такие ионы, как Са 2+ и Zn 2+ , которые необходимы организму. Результат взаимодействия определяется относительным аффинитетом токсичных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким образом, токсические эффекты при назначении некоторых комплексонов могут быть вызваны связыванием необходимых организму металлов. Проблему можно решить разумным назначением препаратов эссенциальных металлов одновременно с хелатными соединениями.

Относительная эффективность различных хелатных соединений по облегчению выведения металлов из организма частично определяется и фар-макокинетикой хелатов. Чтобы произошло сколько-нибудь значимое снижение уровня металлов, их аффинитет к комплексонам должен быть выше, чем аффинитет к эндогенным лигандам, а относительная скорость обмена металла между эндогенными лигандами и хелатными соединениями должна быть выше, чем скорость элиминации комплексонов. Если комплексон элиминируется быстрее, чем диссоциирует комплекс металл—эндогенный лиганд, он может не достигнуть концентрации, необходимой для эффективной конкуренции с эн-

лексон). Приведенные соображения также подсказывают, что эффективная мобилизация может совершиться только тогда, когда физиологическое распределение хелатных соединений включает компартменты организма, содержащие металл. Например, свинец может накапливаться в костной ткани и быть недоступным для связывания комп-лексонами. Нужно помнить, что в процессе абсорбции тканевой профиль распределения металла со временем может заметно изменяться. Тот же свинец вначале распределяется в мягкие ткани, такие как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Накопление в костной ткани происходит позднее. Следовательно, при выборе комплексона нужно учитывать характер первичного и вторичного распределения металла в тканях. Может оказаться полезной комбинированная терапия двумя или более хелатными агентами, каждый из которых способен проникать в различные ткани-мишени. Далее будут представлены отдельные препараты данной группы.

Рис. 59 -1. Солевая и хелатная формы этилендиаминтет-раацетата (ЭДТА). А. В растворе динатриевой соли ЭДТА ионы натрия и водорода химически и биологически активны. Б. В растворе кальций-двунатрий эдетата кальций связан координационно-ковалентными связями с атомами азота так же, как и обычными ионными связями. Ионы кальция эффективно выводятся из раствора. В. В хелат-ном комплексе свинец-ЭДТА металл включен в пять гетероциклических колец (По: Meyers F . H ., Jawetz Е., Goldfien A . Review of Medical Pharmacology , 7 th ed . Lange , 1980.)

догенными местами связывания. Этот фактор может стать особенно значимым, если выведение осуществляется через образование тройного комплекса (эндогенный лиганд-металл-экзогенный комп-

Полихлорированные бифенильные соединения (ПХБ) широко применяются в качестве диэлектриков и теплообменных жидкостей, пластификаторов и в огнетушителях. В США их промышленное производство и использование было прекращено в 1977 г. К сожалению, эти вещества долго сохраняются в окружающей среде. Продукты для коммерческого использования были смесями изомеров и гомологов ПХБ, содержащими 12-68 % хлора. Эти соединения высокостабильны и липофильны, слабо метаболизируются и очень устойчивы во внешней среде. Они накапливаются в пищевых цепях. Пища является главным источником поступления ПХБ для человека.

Тяжелое отравление ПХБ произошло в 1968 г. в Японии в результате загрязнения пищевого растительного масла ПХБ-содержащими примесями (болезнь Юшо). При отравлениях у женщин не исключалось действие химикатов на плод и на процесс развития новорожденного ( Yen , 1989). Сейчас установлено, что загрязненное пищевое растительное масло содержало не только ПХБ, но также полихлорированные дибензофураны и полихлорированные тетрафенилы. Следовательно, эффекты, которые изначально приписывали действию только ПХБ, как считают, в большей степени могли быть вызваны другими веществами-примесями. У рабочих, профессионально контактирующих с ПХБ, отмечают следующие клинические явления: поражение кожи (хлоракне, фолликулиты, эритема, сухость кожи, сыпь, гиперкератозы, гиперпигментация), нарушения функции печени и повышенный уровень триглицеридов в плазме. У человека изолированные эффекты ПХБ на репродуктивную функцию и развитие, а также возможное канцерогенное действие еще предстоит изучить. Существует большое количество данных, полученных при обследованиях людей, указывающих, что ПХБ представляют небольшую опасность для здоровья человека, за исключением ситуаций, где пища была заражена высокими концентрациями этих соединений.

Паракват является наиболее важным средством этого класса (рис. 58-1). Его относят к веществам 4-го класса токсичности при вероятном диапазоне летальной дозы для человека 50-500 мг/кг. Был описан ряд летальных интоксикаций у человека (несчастные или суицидные случаи).

У человека первые симптомы после поступления внутрь связаны с раздражением желудочно-кишечного тракта (кровавая рвота и кровавый стул). Затем в течение нескольких дней могут появиться респираторные нарушения (поздняя токсичность) с развитием застойного геморрагического отека легких, сопровождающегося широко распространенной клеточной пролиферацией. Также выявляются признаки поражения печени, почек или миокарда. Интервал между поступлением вещества внутрь и смертью может достигать нескольких недель. Из-за отсроченного токсического действия на легкие важно быстро удалить паракват из пищеварительного тракта. Рекомендуются промывание желудка, применение слабительных средств и адсорбентов для предотвращения дальнейшего всасывания. Если же вещество всосалось, лечение успешно в менее чем 50 % случаев. Кислород при отравлении паракватом необходимо использовать с осторожностью (несмотря на необходимость борьбы с одышкой или цианозом), так как он может усилить поражение легких ( Arena , 1979). За пациентами требуется продолжительное наблюдение, потому что пролиферативная фаза, приводящая к массивному фиброзу легких, начинается через 1-2 недели после отравления ( Ellenhorn , 1988).

2,4-Дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4- D ), 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т), их соли и сложные эфиры являются основными соединениями, представляющими интерес как гербициды, применяемые для уничтожения сорняков (рис. 58-1). Эти вещества относятся к 4-му или 3-му классу токсичности, с вероятной летальной дозой для человека в диапазоне 50-500 или 500-5000 мг/кг соответственно ( Gosselin , 1984).

У человека 2,4- D в больших дозах может вызвать кому и генерализованную мышечную гипотонию. В редких случаях мышечная слабость и выраженная миотония могут длиться в течение нескольких недель. При отравлении 2,4,5-Т кома тоже может наблюдаться, но нарушение мышечных функций маловероятно. У лабораторных животных была выявлена дисфункция печени и почек. Существуют ограниченные данные, что производственное воздействие феноксильными гербицидами сопровождается увеличением риска появления неходжкинской лимфомы; данные о развитии саркомы мягких тканей считаются сомнительными ( Morrison , 1992).

Токсикологический профиль этих средств, особенно 2,4,5-Т, был неясным вследствие присутствия химических примесей (диоксинов), образующихся во время процесса производства. Считают, что присутствие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина ( TCDD ) является причиной тератогенного действия, выявленного у некоторых видов животных, а также контактных дерматитов и хлоракне, наблюдаемых у рабочих, участвующих в производстве 2,4,5-Т. Несмотря на обширные исследования, было очень трудно выявить отдаленные токсические эффекты TCDD у человека ( Bertai , 1989).

TCDD , как примесь в гербицидах, вызывает интерес из-за своего возможного канцерогенного дей ствия на человека и, в частности, развития саркомы мягких тканей и злокачественных лимфом. Однако этиологическая роль TCDD в появлении злокачественной меланомы маловероятна, а доказательства развития саркомы мягких тканей считаются неубедительными. Роль TCDD в этиологии других раковых заболеваний еще предстоит изучить ( Johnson , 1992,1993).

Инсектициды , получаемые из естественных источников, включают никотин, ротенон и пиретрум. Никотин получают из высушенных листьев Мсо- tiana tabacum и Nicotiana rustica . Он быстро всасывается со слизистых оболочек; свободный алкалоид, но не его соль, быстро абсорбируется кожей. Никотин реагирует с рецептором ацетилхолина на постсинаптической мембране (симпатических и парасимпатических ганглиев, нервно-мышечных соединений), вызывая деполяризацию мембраны. Токсические дозы вызывают стимуляцию, за которой быстро следует блокада нервной передачи. Эти эффекты описаны в главе 7. Лечение направлено на поддержание жизненных функций и купирование судорог.

Ротенон ( рис . 58-1) получают из Denis elliptica, Denis mallaccensis, Lonchocarpus utilis и Lonchocarpus urucu. Ротенон при приеме внутрь вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта. Наблюдаются также конъюнктивиты, дерматиты, фарингиты и риниты при местной аппликации. Лечение симптоматическое.

Пиретрум состоит из 6 эфиров, обладающих инсектицидными свойствами: пиретрин I (рис. 58-1), пиретрин II, цинерин I, цинерин И, ясмолин I и яс-молин П. Синтетические пиретроиды составляют примерно 30 % от всех применяемых в мире инсектицидов ( Ecobichon , 1991). Пиретрум действует при ингаляционном поступлении или при приеме внутрь; всасывание через кожу незначительное. Эфиры хорошо биотрансформируются. Пиретроидные инсектициды не являются высокотоксичными для млекопитающих. После всасывания в достаточном количестве основным местом их токсического действия является центральная нервная система. Возбуждение, судороги и тетанический паралич могут развиться вследствие блокирования натриевых каналов, аналогичным с механизмом действия ДДТ. Лечение включает назначение противосудорожных средств. Наиболее частые поражения, наблюдаемые у человека, развиваются вследствие аллергических свойств этих веществ — контактные дерматиты. Отмечались кожные парестезии у рабочих, распылявших синтетические пиретроиды. При тяжелом производственном отравлении людей синтетическими пиретроида-ми в Китае наблюдались значительные поражения центральной нервной системы, в том числе судороги ( Ecobichon , 1991).

Некоторые из этих средств, перечисленные в табл. 58-3, применяются для борьбы с разнообразными паразитами. Эти пестициды действуют при непосредственном контакте с насекомыми или через растения. В последнем случае вещества проникают в растения и действуют на насекомых, питающихся ими. Некоторые из этих соединений используются в ветеринарии в качестве местных или системных антипаразитарных средств или в случаях, где необходимо продолжительное угнетение холинэстеразы (глава 7). ФОИ всасываются через кожу, а также проникают через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Биотрансформация быстрая, особенно по сравнению с биотрансформацией хлорированных углеводородных инсектицидов.

Токсическое действие на человека

У млекопитающих, так же как и у насекомых, основным эффектом этих средств является угнетение ацетилхолинэстеразы в результате фосфорилиро-вания эстеразного участка. Признаки и симптомы, характеризующие острую интоксикацию, являются следствием ингибирования этого фермента, что приводит к накоплению ацетилхолина. Некоторые вещества обладают также прямой холинергической активностью. Эти эффекты и методы лечения отравлений описаны в главе 7.

Помимо угнетения ацетилхолинэстеразы, некоторые из этих средств способны фосфорилиро-вать другой фермент, присутствующий в нервной ткани. Это так называемая нейротоксическая эс-тераза ( Johnson , 1990; Lotti , 1992). Ингибирование нейротоксической эстеразы приводит к развитию поздних эффектов, характеризующихся полиней-ропатией, сопровождаемой параличом и дегенерацией аксонов ( organophosphorus ester – induced delayed polyneuropathy , OPIDP ). Куры оказались наиболее чувствительными к этому эффекту ФОИ. Данный вид используется для изучения патогенеза поражений и идентификации потенциально нейротоксичных фосфорорганических соединений. На человека нейротоксическое действие оказывает триортокрезилфосфат (ТОКФ), неинсектицидное фосфорорганическое соединение, а из инсектицидов — дихлофос, трихлорфон, лептофос, метамидофос, мипафокс и трихлоронат ( Lotti , 1992). Полинейропатия обычно начинается с чувства жжения и покалывания, особенно в стопах, через несколько дней развивается мышечная слабость. Сенсорные и моторные нарушения могут затрагивать руки и ноги. Нарушается походка и может появиться атаксия. Специфического лечения поздней (отсроченной) нейротоксич-ности не существует.

Токсикология окружающей среды

Фосфорорганические инсектициды не относятся к "постоянно присутствующим" пестицидам. Считают, что они незначительно загрязняют окружающую среду, несмотря на сильное острое токсическое воздействие на организмы.

Эти средства включают 4 группы веществ: ДДТ (хлорофенотан) и его аналоги, гексахлориды бензола, циклодиены и токсафены (табл. 58-2). Они являются арильными, карбоциклическими или гетероциклическими соединениями, содержащими в качестве заместителей хлор. Соединения широко различаются по характеру биотрансформации и способности к накоплению; токсические свойства и величина накопления в организме не всегда коррелируют. Вещества могут всасываться через кожу, а также попадать в организм при дыхании и энте-рально. Однако существуют выраженные количественные отличия между различными производными: раствор ДДТ плохо проникает через кожу, в то время как диелдрин абсорбируется кожей очень эффективно.

Токсическое действие на человека

Острые токсические эффекты действия хлорированных углеводородных инсектицидов на человека качественно сходные. Эти средства инактиви-руют натриевый насос в возбудимых мембранах и вызывают быстрые повторные разряды в большинстве нейронов. Ингибируется также транспорт ионов кальция. В результате нарушается реполяризация и увеличивается возбудимость нейронов. Главный эффект — стимуляция центральной нервной системы. Первым проявлением отравления ДДТ может быть тремор, переходящий в судороги. Для других соединений судороги часто являются первым признаком интоксикации. Не существует специфического лечения острой интоксикации, лечение обычно симптоматическое. Хроническое введение некоторых из этих средств лабораторным животным вызывало увеличение частоты опухолевого роста; но единая точка зрения относительно потенциальных канцерогенных свойств этих веществ отсутствует ( Ames , 1987,1992). Однозначных свидетельств наличия канцерогенных эффектов у человека не получено.

Токсикология окружающей среды

Хлорированные углеводородные инсектициды относятся к "постоянно присутствующим" химикатам. Их распад происходит довольно медленно по сравнению с другими инсектицидами, а факт их бионакопления, особенно в водных экосистемах, хорошо доказан. Миграция инсектицидов в почве зависит от ее состава; присутствие органической материи способствует проникновению этих химикатов в почву, в то время как в песчаных почвах абсорбция происходит плохо. Десорбция из почвы медленная.

Вследствие загрязнения хлорорганическими инсектицидами окружающей среды их применение в Северной Америке и Европе было повсеместно сокращено. Некоторые из них до сих пор применяются в тропических странах.

Диоксид азота ( N 0 2 ) — это коричневатый, вызывающий раздражение слизистых оболочек газ, иногда являющийся продуктом горения. Он также выделяется из свежего силоса; воздействие на фермеров N 0 2 при заготовке силоса может привести к развитию так называемого синдрома "легкого фермера". Значения TLV – TWA и TLV – STEL на 1993 г. представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

N 0 2 — это раздражающее вещество, проникающее глубоко в легкие, способное вызвать отек легких. Считают, что альвеолярные клетки I типа являются основными клетками-мишенями, подвергающимися острому воздействию. Концентрация N 0 2 25 ч/ млн является раздражающей для некоторых людей; умеренное раздражение слизистых оболочек глаз и носа возникает при 50 ч/млн. Воздействие N 0 2 b концентрации 50 ч/млн в течение 1 часаможет вызвать отек легких и, возможно, подострое или хроническое поражение легких; воздействие в концентрации 100 ч/млн вызывает отек легких и смерть.

Клинические проявления интоксикации и лечение

Признаки и симптомы острого воздействия N 0 2 включают раздражение слизистых оболочек глаз и носа, кашель, продукцию слизистой или пенистой мокроты, одышку и боль в груди. Отек легких может появиться в течение 1-2 часов. У некоторых лиц клинические признаки интоксикации длятся до двух недель. В дальнейшем может развиться вторая стадия заболевания. Для нее характерно утяжеление состояния, включая рецидив отека легких и фиброзную деструкцию терминальных бронхиол (облитерирующий бронхиолит). Хроническое воздействие N 0 2 на лабораторных животных в концентрации 10-25 ч/млн приводит к эмфизематозным изменениям. Таким образом, хроническое действие N 0 2 на человека опасно. Не существует специфического лечения в случае острой интоксикации N 0 2 ; применяются терапевтические средства для лечения глубоко проникающего поражения легких и не-кардиогенного отека легких. Необходимо поддержание нормального газообмена с помощью адекватной оксигенации и альвеолярной вентиляции. Лекарственная терапия включает бронходилататоры, седативные средства и антибиотики; применение кортикостероидов, по некоторым данным, является спорным ( Ellenhorn , 1988).

ОЗОН

Озон (0 3 ) — голубоватый, раздражающий слизистые оболочки газ, который содержится в обычном атмосферном воздухе, где он является основным поглотителем ультрафиолетовых лучей. В производственных условиях он может встречаться вокруг высоковольтного электрического оборудования и озонпроизводящих приборов, применяемых для очистки воздуха и воды. Озон является сильным оксидантом, обнаруженным в загрязненном городском воздухе. Показатели TLV – TWA и TLV – STEL представлены в табл. 58-1.

Клинические проявления интоксикации и лечение

0 3 раздражает слизистые оболочки. Умеренное воздействие вызывает раздражение верхних дыхательных путей. Тяжелое воздействие может вызвать глубокое поражение легких, сопровождающееся отеком легких. Некоторые эффекты 0 3 сходны с действием радиации, это подтверждает предположение о том, что токсичность 0 3 может быть результатом образования реактивных свободных радикалов. Газ вызывает поверхностное, частое дыхание и уменьшает эластичность легких. Наблюдается также повышенная чувствительность легких к бронхо-констрикторным влияниям. Воздействие концентрации 0.1 ч/млн в течение 10-30 минут вызывает раздражение и сухость гортани; при более высоких концентрациях изменяется острота зрения, появляются загрудинные боли и одышка. Функции легких поражаются при воздействии в концентрациях, превышающих 0.8 ч/млн. У людей наблюдаются гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей ( Folinsbee , 1992). Морфологические и биохимические изменения в легких являются как результатом прямого поражения, так и вторичной реакцией на исходное поражение ( Wright , 1990). Продолжительное воздействие на животных приводит к морфологическим и функциональным легочным изменениям. Хронические бронхиты, бронхиолиты, фиброзы и эмфизематозные изменения наблюдаются у различных видов животных при воздействии концентраций 0 3 свыше 1 ч/млн. Не существует специфического лечения острой интоксикации 0 3 . Лечение проводят средствами, применяемыми при глубоко проникающем поражении легких и некардиогенном отеке легких.

Оксид углерода (СО) — это газ без цвета, вкуса и запаха, не вызывающий раздражения, являющийся продуктом неполного сгорания. Средняя концентрация СО в атмосфере составляет 0.1 ррт (ч/млн); при интенсивных транспортных потоках она может превысить 100 ч/млн. Значения предельно допустимых концентраций ( TLV – TWA и TLV – STEL ) представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

СО обратимо соединяется с кислородсвязыва-ющими участками гемоглобина и обладает аффинитетом к гемоглобину в 220 раз большим, чем кислород. Образовавшийся продукт, карбоксигемогло-бин, не может переносить кислород. Более того, присутствие карбоксигемоглобина уменьшает диссоциацию кислорода от оставшегося оксигемогло-бина, что уменьшает транспорт кислорода в ткани. Сильнее всех при этом страдают головной мозг и сердце. У здоровых некурящих взрослых уровень карбоксигемоглобина в крови составляет менее 1 %; этот уровень соответствует эндогенному образованию СО при катаболизме гема. У курящих лиц содержание карбоксигемоглобина достигает 5-10 % в зависимости от характера курения. У лиц, находящихся в атмосфере, содержащей 0.1 % СО (1000 ч/млн), уровень карбоксигемоглобина может достигнуть 50 %.

Клинические проявления интоксикации

Основными признаками интоксикации СО являются гипоксия и развитие симптомов в такой последовательности: 1) психомоторные нарушения; 2) головная боль и чувство сдавления в височной области; 3) спутанность сознания и снижение остроты зрения; 4) тахикардия, тахипноэ, обморок и кома; 5) глубокая кома, судороги, шок и остановка дыхания. Индивидуальная вариабельность реакций при конкретной концентрации карбоксигемоглобина довольно высока. При уровне карбоксигемоглобина ниже 15 % редко возникают симптомы отравления; коллаптоидное состояние и обмороки могут наблюдаться при концентрации примерно 40 %; а при концентрации карбоксигемоглобина выше 60 % может быть смертельный исход. Продолжительная гипоксия и бессознательное постгипоксическое состояние сопровождаются развитием остаточных необратимых поражений головного мозга и миокарда. Клинические проявления усиливаются при тяжелой работе, значительном подъеме над уровнем моря и при высокой температуре окружающей среды. Считают, что наличие сердечно-сосудистого заболевания увеличивает риск, связанный с действием СО ( Folinsbee , 1992).

Хотя интоксикацию СО обычно рассматривают как проявление острой токсичности, существуют свидетельства того, что хроническое воздействие низких концентраций СО может привести к нежелательным эффектам, включая развитие атеросклероза коронарных артерий у курящих. Однако убедительные экспериментальные доказательства отсутствуют ( Penny , 1991). Плод человека может оказаться высокочувствительным к воздействию СО.

Лечение

При острой интоксикации в первую очередь нужно вынести больного из зараженной атмосферы и поддерживать функцию дыхания, сопровождая эти мероприятия введением кислорода — специфического антагониста СО. При давлении воздуха 1 атм время полувыведения СО составляет приблизительно 320 мин; при вдыхании 100 % кислорода время полувыведения — приблизительно 80 мин; при проведении оксигенобаротерапии (2-3 атм) время полувыведения СО уменьшается до 20 мин.