База лекарств

Химия и фармакокинетика

Эметин получают из ипекакуаны или синтезируют. Субстанцией для синтеза является рацемат 2-дегидроэметина дигидрохлорида.

Эметин и дегидроэметин вводят парентерально, потому что при энтеральном приеме они плохо всасываются, малоэффективны и могут вызвать рвоту. При парентеральном введении препараты накапливаются в первую очередь в печени, легких, селезенке и почках. Для них характерна кумуляция и медленное выведение почками (следовые количества определяются в моче в течение 1-2 месяцев по окончании терапии).

Фармакологические эффекты

Эметин и дегидроэметин действуют почти на все ткани. Они необратимо блокируют синтез белка у эукариотов, ингибируя движение рибосом вдоль иРНК, и вторично — синтез ДНК. При парентеральном введении лабораторным животным токсических доз эметина наблюдали повреждение клеток печени, почек, скелетных и сердечной мышц. Подавляется сердечная проводимость и сократимость, что может вызвать предсердные и желудочковые аритмии, сердечную дилатацию и смерть. Эметин блокирует также адрено- и холи-норецепторы.

Антиамебное действие

Данные препараты действуют непосредственно на трофозоиты, уничтожая их.

Клиническое применение

Эметин и дегидроэметин не следует применять для лечения бессимптомных и слабо выраженных кишечных инфекций. По возможности предпочтение отдают дегидроэметину, так как он не уступает эметину по эффективности и менее токсичен. Схема лечения представлена в табл. 54-3.

А. Тяжелые кишечные заболевания (амебная дизентерия). Парентеральное введение эметина и дегидроэметина быстро подавляет серьезные кишечные симптомы, но редко приводит к окончательному излечению даже после прохождения полного курса лечения. По этой причине, а также вследствие токсичности препараты назначают на минимально короткий срок» необходимый для снятия выраженных симптомов (обычно 3-5 дней). При приеме менее 7 дней появление признаков острой токсичности маловероятно.

Б. Другие паразитарные инфекции. Эметин и дегидроэметин иногда эффективны в отношении инфекций, вызываемых Balantidium coli , Fasciola hepatica и Paragonimus westermani , однако для начальной терапии рекомендуются более безопасные средства.

Побочные эффекты

При приеме препаратов в течение 3-5 дней отмечаются немногочисленные и обычно слабо выраженные побочные эффекты. С увеличением курса лечения до 10 дней усиливаются их проявления, а прием более 10 дней может привести к серьезным осложнениям. Поэтому противопоказано использование препаратов более 10 дней.

Часто встречаются боль, повышенная чувствительность и мышечная слабость в месте инъекции. Иногда развиваются стерильные абсцессы. Через несколько дней после начала терапии у многих больных появляется или обостряется диарея. Часто на ЭКГ видны незначительные изменения, но случаи выраженного токсического действия на сердце со значительным нарушением проводимости довольно редки. К наиболее серьезным симптомам относятся тахикардия и другие аритмии, пре-кардиальные боли, застойная сердечная недостаточность с одышкой и гипотензией (более подробно —

Goldsmith , Heyneman , 1989). Считают, что изредка наблюдаемые тошнота и рвота имеют центральное происхождение. У многих пациентов выявляется генерализованная мышечная слабость (иногда сопровождающаяся повышенной чувствительностью, ригидностью, болевыми ощущениями или тремором). Нередко отмечаются умеренные парезы.

Противопоказания

и меры предосторожности

Необходима госпитализация и тщательное наблюдение за пациентами. Следует соблюдать осторожность при внутривенных инъекциях, чтобы избежать появления побочных эффектов.

Эметин и дегидроэметин не следует назначать пациентам с заболеваниями почек и сердца, с недавним полиневритом в анамнезе и маленьким детям, кроме случаев неэффективности альтернативной терапии тяжелых форм дизентерии или абсцессов печени. Препараты нельзя принимать во время беременности.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра, блокирующий образование клеточной стенки микобактерии и снижающий ее кислотоустойчивость. Циклосерин обладает токсическим действием на нервную систему , что может проявляться головокружением, бессонницей, повышенной раздражительностью. Иногда наблюдаются и более тяжелые осложнения: эпилептиформные припадки, галлюцинации, острые психозы. Нежелательные эффекты обычно приходят после уменьшения дозы или при отмене препарата. Тем не менее его нельзя использовать у детей младшего возраста, а также у взрослых при наличии сопутствующих заболеваний нервной системы.

ПАСК — натриевая соль парааминосалициловой кислоты. Механизм действия обусловлен ее конкуренцией с парааминобензойной кислотой, необходимой для роста микобактерии. По силе действия ПАСК уступает многим противотуберкулезным средствам, поэтому применяется только в комбинации с препаратами ГИНК, стрептомицином. Из нежелательных явлений отмечают диспепсии, дерматиты, увеличение щитовидной железы.

Пипемидиновая (палин, пипрам) и пиромидиновая кислоты — уроантисептики из группы хинолонов (4-оксихинолинов). По химическому строению, механизму действия, антибактериальному спектру, осложнениям и противопоказаниям названные препараты сходны с оксолиниевой кислотой . Отличаются от последней несколько большей активностью. Назначают пипемидиновую и пиромидиновую кислоты при острых и хронических инфекциях мочевых путей, преимущественно у взрослых, поскольку опыта применения данных противомикробных средств у детей до 14 лет еще недостаточно.

Нитроксолин (5-НОК) противомикробный препарат широкого спектра. Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также на некоторые грибки (рода Candida и др.). Он, в отличие от вышеназванных производных 8-оксихинолина, при приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится в неизмененном виде почками, создавая в моче высокую концентрацию. Назначают нитроксолин при инфицировании мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит и пр.), а также для профилактики инфекционных осложнений после операций на органах урогенитального тракта. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают диспепсические расстройства, аллергические сыпи. Более тяжелые нежелательные эффекты (нарушения функции центральной нервной системы) могут возникнуть у больных с нарушенной выделительной функцией почек.

От других препаратов этой группы осложнения возникают очень редко. Все же при повреждении слизистой оболочки кишечника, например при амебной дизентерии, энтеросептол может всосаться и оказать токсическое действие на нервную систему, проявляющееся обычно в виде невритов, в том числе зрительного нерва. Их нельзя применять при тяжелых заболеваниях печени, почек, зрительного нерва. Энтеросептол, содержащий йод, может вызвать явления йодизма, а интестопан, в состав которого входит бром, некоторое угнетение центральной нервной системы.

Нитрофураны — синтетические противомикробные препараты, содержащие нитрогруппу в 5-м положении и различные заместители во 2-м положении фуранового ядра (см. рис. 44).

Нитрофураны эффективны в отношении грамположительных и грамотри-цательных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков, шигелл, сальмонелл, анаэробов и др.), а также трихомонад, лямблий, спирохет, некоторых хламидий. Механизм противомикробного действия различных нитрофуранов принципиально одинаков. Они подавляют микроорганизмы, которые обладают редуктазами, восстанавливающими нитрогруп-пу. Образующиеся в процессе такого метаболизма (летальный синтез) токсичные вещества повреждают клеточную стенку, необратимо блокируют НАДН, цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и ряд других биохимических процессов. В результате названных процессов нарушается функция цитоплазматической мембраны и возникает бактерицидный эффект. Кроме того, как сами нитрофураны, так и их восстановленные метаболиты могут образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами, что приводит к ингибированию синтеза ряда белков, то есть имеет место бактериостатическое действие.

Отличительной чертой нитрофуранов является то, что они не нарушают иммунную защиту, а напротив, несколько повышают сопротивляемость организма к инфекции (отмечено увеличение фагоцитарного индекса лейкоцитов и титра комплемента). Нитрофураны подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления токсикоза при сохранении возбудителя инфекции в организме. Под влиянием названных препаратов микробы теряют способность вырабатывать антифаги и теряют устойчивость к фагоцитозу.

В зависимости от химического строения, несмотря на принципиально однотипный механизм действия, отдельные нитрофураны имеют некоторые различия в спектре действия , отличаются кинетикой и в связи с этим имеют различные показания к применению. Тип действия-(бактерицидный или бак-териостатический) зависит от концентрации препарата (при высоких концентрациях преобладает бактерицидный эффект) и вида микроорганизмов. Привыкания микроорганизмов к нитрофуранам в процессе лечения либо не происходит, либо оно происходит очень медленно.

Выводятся нитрофураны преимущественно в неизмененном виде путем секреции в проксимальных канальцах почек. Названные вещества — слабые кислоты. Они диссоциируют в щелочной моче, что препятствует их реабсорбции и ускоряет экскрецию. Одновременное назначение веществ, подкисляющих мочу (аскорбиновая кислота, салицилаты, кальция хлорид), способствует превращению нитрофуранов в целые (липидорастворймые) молекулы, подвергающиеся реабсорбции. Это может привести к задержке препаратов в организме и при повторных приемах к их накоплению и возникновению нежелательных эффектов.

В плазме крови нитрофураны находятся недолго, поэтому в ткани они проникают мало, в ликвор не попадают совсем.

Фурацилин действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Применяют его местно для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов, а также для промывания полостей.

Фуразолин отличается преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Применяют его внутрь при лечении инфекций почек и мочевыводящих путей, стафилококковых энтеритов, раневой инфекции, рожистого воспаления, эмпиемы и др.

Фурадонин активен в отношении грамположительных и грамотрицатель-ных микроорганизмов. Назначают внутрь. Быстро всасывается и очень быстро выводится почками в неизмененном виде, поэтому в плазме крови возникает очень небольшая, а в моче высокая концентрация. Его применяют для лечения инфекционных заболеваний мочевыводящих путей (пиелиты, пиелонефриты, циститы, уретриты).

Фурагин эффективен в отношении грамположительных и грамотрица-тельных микроорганизмов. Применяют внутрь (преимущественно при заболеваниях мочевых путей) и местно для промывания свищей, гнойных ран, ожогов и др. При тяжелых формах инфекционных заболеваний (сепсис, раневая и гнойная инфекция, пневмонии и др.), вызванных стафилококками, стрептококками, кишечной палочкой и другими чувствительными к препарату возбудителями, внутривенно вводят калиевую соль фурагина (фурагин растворимый, солафур).

Нитрофураны малотоксичны, но являясь окислителями, у новорожденных и грудных детей могут вызвать гемолитическую анемию и метгемоглобинемию. Для профилактики этого осложнения одновременно с названными препаратами необходимо принимать глюкозу, витамин Е и другие восстанавливающие вещества. При длительном применении высоких доз нитрофуранов или у больных с нарушенной выделительной функцией почек могут наблюдаться нейроток-сические реакции, проявляющиеся виде симметричных парестезии, парезов, мышечных дистрофий, нарушении зрения, слуха. Иногда нитрофураны вызывают нарушение функции органов дыхания (одышка, сухой кашель, озноб, внезапное повышение температуры), легочный фиброз. Фуразолидон ингиби-рует моноаминоксидазу (МАО), поэтому его нельзя назначать одновременно с веществами, инактивируемыми этим ферментом (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон и др.), а также с другими препаратами, ингибирующими МАО (нуредал), и трициклическими антидепрессантами; из пищи необходимо исключить продукты, содержащие тирамин (сыр, сливки, творог). В противном случае может возникнуть резкое сужение сосудов, гипертонический криз, вызванные эндогенными катехоламинами и их всосавшимися из ЖКТ предшественниками.

Сульфаниламидные препараты

Препараты этой группы являются синтетическими противомикробными средствами, производными сульфаниловой кислоты. Все они имеют общую формулу (см. рис. 43).

Сульфаниламидные препараты подавляют жизнедеятельность как различных кокков (стрептококки, кроме зеленящего, стафилококки, пневмококки, гонококки , менингококки), так и палочек (энтеропатогенная кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, иерсинии и др.). Сульфамонометоксин и сульфапиридазин, кроме того, влияют на токсоплазмы, хламидии, протей, плазмодии малярии, нокардии. Сульфаниламидные препараты часто оказывают лечебный эффект, при терапии заболеваний, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами этих возбудителей.

Сульфаниламиды — бактериостатические препараты. По химической структуре они похожи на парааминобензойную кислоту (ПАБК) и могут захватываться микробами вместо нее. При этом нарушается образование фолиевой кислоты, обеспечивающей жизнедеятельность клеток (синтез нуклеиновых кислот и белков). Сульфаниламиды не действуют на микроорганизмы, которые сами синтезируют ПАБК, а также на покоящиеся формы микробов. В тканях человека фолиевая кислота не синтезируется, поэтому в его обмен веществ сульфаниламиды не вмешиваются.

Сродство микроорганизмов к парааминобензойной кислоте выше, чем к сульфаниламидам, поэтому концентрация названных препаратов в крови должна превышать таковую ПАБК в десятки и сотни раз. Применение недостаточных доз сульфаниламидов может привести к селекции устойчивых к ним штаммов микробов.

В практических целях можно использовать следующую классификацию сульфаниламидов.

1. Сульфаниламиды, используемые при системных инфекциях:

— короткого действия: стрептоцид, этазол, норсульфазол, сульфадимезин, сульфацил (альбуцид);

— средней продолжительности действия: сульфазин, сульфаметоксазол;

— длительного действия: сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфади-метоксин;

— сверхдлительного действия: сульфален (келфизин);

— комбинированные препараты с триметопримом: бактрим (бисептол), гро-септол, потесептил и др.

2. Используемые при инфекциях ЖКТ: сульгин, фталазол, фтазин, салазо-сульфапиридазин, салазосульфапиридин, салазосульфадиметоксин.

3. Используемые при инфекциях мочевыводящих путей: уросульфан, суль-фадиметоксин, сульфален.

4. Используемые в глазной практике: сульфацил натрия, сульфапиридазин натрия.

Для парентерального введения можно использовать сульфаниламиды, хорошо растворяющиеся в воде. Для этой цели применяют препараты короткого действия: этазол натрия, сульфацил натрия, стрептоцид растворимый и препарат сверхдлительного действия — сульфален-меглюмин.

Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается из кишечника (исключение составляют специально утяжеленные препараты, применяемые для лечения инфекций ЖКТ). В плазме крови они связаны с белками, но сравнительно легко проникают в различные ткани.

Выведение сульфаниламидов осуществляется преимущественно путем клу-бочковой фильтрации, поэтому чем больше препарат связан с белками плазмы, тем медленнее происходит его элиминация. Некоторые сульфаниламиды, особенно сульфален, могут реабсорбироваться из мочи. Названные особенности определяют скорость выведения препаратов из организма.

Выбор препарата зависит от его фармакокинетических особенностей, а также от возбудителя, локализации и течения инфекционного процесса.

Для лечения системных инфекций применяют сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из кишечника. Они легко проникают из плазмы крови в ткани, создавая в них эффективные концентрации, в том числе в легких, в плевральной, синовиальной, асцитической жидкостях. В цереброспинальную жидкость лучше остальных препаратов проникает сульфапиридазин, практически не проникает сульфадиметоксин. Остальные сульфаниламиды в ликвор проникают умеренно. Сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту , создавая в околоплодной жидкости, крови и тканях плода и новорожденного концентрации, достаточные для проявления противомикробного действия. В молоке матери концентрация препаратов равна таковой в ее плазме крови, и грудной ребенок может получить сульфаниламид в количестве, достаточном для появления у него нежелательных эффектов.

В печени сульфаниламиды подвергаются биотрансформации путем ацети-лирования и (или) глюкуронидации. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде, поэтому в моче могут выпасть в осадок, нарушив проходимость канальцев почек. Для профилактики этого осложнения необходимо запивать каждую порцию сульфаниламида стаканом щелочной воды (раствор соды, боржом) для подщелачивайия мочи VL повышения растворимости ацети-лированных метаболитов. Это правило необходимо соблюдать при назначении стрептоцида, норсульфазола, сульфадимезина, этазола, сульфацила, сульфазина. При назначении препаратов длительного и сверхдлительного действия крис-таллурия наблюдается редко, что связано с приемом этих препаратов в меньших дозах, а также с тем, что названные сульфаниламиды частично образуют эфиры с глюкуроновой кислотой, хорошо растворимые в воде. Сульфадиметоксин подвергается глюкуронидации и выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому опасности образования его кристаллов в моче нет. В неизмененном виде выделяется почками уросульфан, создавая в моче высокие концентрации, поэтому его применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей. Для лечения инфекций желчевыводяших путей используют сульфадиметоксин, сульфапиридазин и сульфален, которые содержатся в желчи в активном виде и высокой концентрации.

Сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из кишечника , применяют для лечения заболеваний дыхательных путей, тонзиллита, фарингита, отита, менингита, инфекционных поражений кожных покровов.

В настоящее время широко используют комбинированные препараты сульфаниламидов, содержащие три метоп ри м: бактрим (бисептол, ко-тримок-сазол, бактериал), гросептол, потесептил, сульфатон и др. Триме-топрим — ингибитор дигидрофолатредуктазы, переводящей дигидрофолиевую кислоту в активную тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, транспортирующую одноуглеродные фрагменты-, необходимые для синтеза пуриновых и пиримидиновьгх оснований, некоторых аминокислот и белков. (В тканях человека дигидрофолатредуктаза менее чувствительна к триметоприму, чем фермент в микроорганизме.) Триметоприм обладает выраженным противомикроб-ным действием и является активным синергистом сульфаниламидов. Все комбинированные препараты, в состав которых он входит вместе с сульфаниламидами, характеризуются широким спектром действия. Они подавляют активность грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: различных кокков, палочек (включая гемофильную палочку и легионеллы), хламидий, пневмоцист, актиномицетов и некоторых анаэробов. К ним устойчивы мико-бактерии туберкулеза, бледная трепонема, синегнойная палочка, микоплазмы.

Плохо всасывающиеся из кишечника сульфаниламиды (сульгин, фталазол, фтазин) применяют для лечения килечных инфекций : сальмонеллезов, брюшного тифа, дизентерии, гастроэнтеритов и др. Названные препараты задерживаются в кишечнике, где подвергаются гидролизу с отщеплением активной сульфаниламидной части молекулы, оказывающей противомикробное действие. Салазосульфаниламиды — препараты, применяемые в основном при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Они накапливаются в соединительной ткани кишечника, где постепенно расщепляются, образуя активный сульфаниламид и аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием.

Применение сульфаниламидов в обычных дозах редко сопровождается осложнениями. Нежелательное действие препаратов чаще возникает у людей с нарушенной выделительной функцией почек, у детей первых месяцев жизни, а также при назначении чрезмерно высоких доз и (или) при длительном их применении.

Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками плазмы крови дифенин, синтетические противодиабетические средства (производные сульфонил-мочевины), непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), что приводит к повышению свободной фракции препаратов. В результате обычные дозы названных лекарственных веществ могут вызвать нежелательные эффекты.

Не следует назначать сульфаниламиды новорожденным детям с гипербили-рубинемией , так как они могут препятствовать связыванию билирубина с белками плазмы крови, чем повышают опасность билирубиновой энцефалопатии. Иногда у новорожденных и грудных детей сульфаниламиды приводят к окислению иона железа фетального гемоглобина, что вызывает появление метгемоглобина, нарушение транспорта кислорода, гипоксию и ацидоз. Для профилактики этого осложнения одновременно необходимо назначать препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, например, аскорбиновую кислоту с глюкозой.

Помимо этих осложнений, сульфаниламиды могут вызвать аллергические реакции, протекающие обычно в виде сыпей, дерматитов, лейкопении. Иногда отмечают появления полиневритов и нарушение функции центральной нервной системы.

Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, у детей с дефицитом фолиевой кислоты могут нарушить превращение фолиевой кислоты в ее активный метаболит — тетрагидрофолиевую кислоту, что ведет к недостатку названного витамина и сопровождается нейтро- и (или) тромбоцитопенией, нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (тошнотой, рвотой, диареей), иногда наблюдают глоссит, стоматит, псевдомембранозный коЛит. Для устранения и профилактики осложнений можно принимать препарат фолини-евой кислоты — кальция фолинат.

Дозы сульфаниламидных препаратов даны в табл. 60.

Левомицетин — бактериостатический антибиотик (см. рис. 41- ниже), но на гемофильную палочку типа «Ь», некоторые штаммы менингококков, пневмококков влияет бактерицидно. Он подавляет деление многих грамотрицательных бактерий: сальмонелл, шигелл, кишечной палочки, бруцелл, возбудителя коклюша; грамположительных аэробных кокков: пиогенных стрептококков и стрептококков группы В; большинство анаэробных микроорганизмов (клостридии, бактероиды); холерный вибрион, риккетсии, хламидии, микоплазмы.

К левомицетину устойчивы микобактерии, CI . difficile , цитобактер, энтеро-бактер, ацинетобактер, протей, синегнойная палочка, стафилококки, энтерококки, коринебактерии, серрации, простейшие и грибки.

Левомицетин -основание хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро создавая активные концентрации в плазме крови. Антибиотик хорошо проникает из плазмы крови во все ткани и жидкости, в том числе и в цереброспинальную.

К сожалению, сам левомицетин обладает горьким вкусом и у детей может вызвать рвоту, поэтому в младшем возрасте предпочитают назначать эфиры левомицетина — стеарат или пальмитат. У детей первых месяцев жизни всасывание левомицетина, назначенного в виде эфиров, происходит медленно вследствие низкой активности липаз, гидролизующих эфирные связи и освобождающих левомицетин-основание, способное к всасыванию. Внутривенно введенный сукцинат левомицетина тоже подвергается гидролизу (в печени или почках) с освобождением активного левомицетина-основания. Негидролизо-ванный эфир выводится почками, у нов|йюжденных около 80% введенной дозы, у взрослых 30%. Активность гидролаз у детей низка и имеет индивидуальные различия, поэтому от одной и той же дозы левомицетина могут возникать неодинаковые его концентрации в плазме крови и в цереброспинальной жидкости, особенно в раннем возрасте. Необходимо контролировать концентрацию левомицетина в крови ребенка, так как без этого можно либо не получить терапевтического эффекта, либо вызвать интоксикацию. Содержание свободного (активного) левомицетина в плазме крови и в цереброспинальной жидкости после внутривенного введения обычно ниже, чем после его приема внутрь.

Левомицетин имеет особенно важное значение при лечении менингитов, вызванных гемофильной палочкой, менингококками и пневмококками, на которые он действует бактерицидно. .Для лечения этих менингитов левомицетин нередко сочетают с В-лактамными антибиотиками (особенно с ампициллином или амоксициллином). При менингитах, вызванных другими возбудителями, совместное применение левомицетина с пенициллинами нецелесообразно , так как в таких случаях они являются антагонистами. Левомицетин с успехом

применяют при лечении брюшного тифа, паратифов, дизентерии,’ бруцеллеза, туляремии, коклюша, инфекции глаз (в том числе трахомы), среднего уха, кожных покровов и многих других заболеваний.

Левомицетин обезвреживается в печени и выводится почками. При заболеваниях печени вследствие нарушения нормальной биотрансформации левомицетина может возникнуть интоксикация им. У детей первых месяцев жизни обезвреживание этого антибиотика происходит медленно, и поэтому велика опасность накопления в организме свободного левомицетина, что приводит к появлению ряда нежелательных эффектов. Левомицетин, кроме того, угнетает функцию печени и тормозит биотрансформацию теофиллина, фенобарбитала, дифенина, бен-зодиазепинов и ряда других лекарственных веществ, увеличивая их концентрацию в плазме крови. Одновременное назначение фенобарбитала стимулирует обезвреживание левомицетина в печени и снижает его эффективность.

Левомицетин — токсичный антибиотик. При передозировке левомицетина у новорожденных, особенно недоношенных, и детей первых 2~3-х месяцев жизни может возникнуть «серый коллапс»: рвота, понос, нарушение дыхания, цианоз, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца и дыхания. Коллапс — следствие нарушения сердечной деятельности из-за угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях При отсутствии помощи летальность новорожденных от «серого коллапса», очень высока (40% и больше).

Наиболее распространенное осложнение при назначении левомицетина — нарушение гемопоэза. Могут быть дозозависимые обратимые нарушения в виде гипохромной анемии (из-за нарушения использования железа и синтеза гема), тромбоцитопении и лейкопении. После отмены левомицетина картина крови восстанавливается, но медленно. Необратимые дозонезависимые изменения кроветворения в виде апластической анемии встречаются с частотой 1 на 20000—1 на 40 000 лиц, принимающих левомицетин, и развиваются обычно через 2-3 недели (но могут быть и через 2—4 месяца) после применения антибиотика. Они не зависят от дозы антибиотика и длительности лечения, а связаны с генетическими особенностями биотрансформации левомицетина. Кроме того, левомицетин угнетает функцию печени, коры надпочечников, поджелудочной железы, может вызвать невриты, гипотрофию. Аллергические реакции при использовании левомицетина бывают редко. Биологические осложнения могут проявляться в виде суперинфекций, вызванных устойчивыми к антибиотику микроорганизмами, дис-биоценоза и др. Детям до 3-х лет левомицетин назначают только по особым показаниям и лишь в очень тяжелых случаях.

Аминогликозидные антибиотики. Выделяют четыре поколения аминоглико-зидов. К антибиотикам I поколения относят стрептомицин, мономицйн, неомицин, канамицин; II поколения — гентамицин (гарамицин); III поколения — тобрамициН, сизомицин, амикацин, нетилмицин; IV поколения — изепамицин.

Аминогликозидные антибиотики бактерицидны , обладают широким спектром действия, угнетают грамположительные и особенно грамотрицательные микроорганизмы. Аминогликозиды II, III и .Г/ поколений способны подавлять синегнойную палочку. Основное практическое значение имеет способность препаратов угнетать активность патогенных кишечных палочек, гемофильной палочки, клебсиелл, гонококков, сальмонелл, шигелл, стафилококков. Помимо этого, стрептомицин и канамицин используют в качестве противотуберкулезных препаратов, мономицйн для воздействия на дизентерийную амебу, лейшмании, трихомонады, гентамицин — на возбудителя туляремии.

Все аминогликозидные антибиотики плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и из просвета бронхов . Для получения резорбтивного эффекта их вводят внутримышечно или внутривенно. После однократного внутримышечного введения эффективная концентрация препарата в плазме крови сохраняется у новорожденных и детей младшего возраста 12 ч и более, у детей старшего возраста и взрослых 8 ч. Препараты удовлетворительно проникают в ткани и жидкости организма, за исключением цереброспинальной жидкости, плохо проникают внутрь клеток. При лечении менингитов, вызванных грамот-рицательными бактериями, аминогликозидные антибиотики предпочтительно вводить эндолюмбально. При наличии тяжелого воспалительного процесса в легких, органах брюшной полости, малого таза, при остеомиелите и сепсисе показано эндолимфатическое введение препаратов, что обеспечивает достаточную концентрацию антибиотика в органах, не вызывая кумуляции его в почках. При гнойном бронхите их вводят в виде аэрозоля или путем инсталляции раствора непосредственно в просвет бронхов. Антибиотики этой группы хорошо проходят через плаценту, выводятся с молоком (у грудного ребенка аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ), но велика опасность появления дисбактериоза.

При повторном введении отмечается накопление аминогликозидов втючках, во внутреннем ухе и некоторых, других органах.

Препараты не .подвергаются биотрансформации и выводятся почками в активной форме. Элиминация аминогликозидных антибиотиков замедлена у новорожденных, особейно недоношенных детей, а также у больных с нарушением выделительной функции почек.

Аминогликозидные антибиотики применяют при осложненных инфекционных заболеваниях дыхательных и мочевыводяших путей, при септицемии, эндокардите, реже при инфекциях желудочно-кишечного тракта, для профилактики и лечения инфекционных осложнений у хирургических больных.

В ряде случаев рекомендуют сочетание препаратов этой группы с пеницил-линами, но растворы этих антибиотиков нельзя смешивать в одном шприце.

Аминогликозидные антибиотики, введенные парентерально, токсичны. Они могут вызвать ототоксический, нефротоксический эффекты, нарушить нервно-мышечную передачу импульсов и процессы активного всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Ототоксический эффект антибиотиков является следствием необратимых дегенеративных изменений волосковых клеток кортиева органа (внутреннее ухо). Опасность возникновения этого эффекта наиболее велика у новорожденных, особенно у недоношенных, а также при родовой травме, гипоксии в родах, менингите, нарушении выделительной функции почек. Ототоксический эффект может развиться при попадании антибиотиков к плоду через плаценту; при сочетанном назначении с другими ототоксическими средствами (фуросе-мидом, этакриновой кислотой, ристомицином, гликопептидными антибиотиками).

Нефротоксический эффект аминогликозидных антибиотиков связан с нарушением функции многих ферментов в эпителиальных клетках канальцев почек, разрушением лизосом. Клинически это проявляется увеличением объема мочи, снижением ее концентрации и протеинурией, то есть возникновением неоли-гурической почечной недостаточности.

Антибиотики этой группы нельзя сочетать с другими ото- и нефротоксич-ными препаратами . У детей раннего возраста, особенно истощенных и ослабленных, аминогликозидные антибиотики могут угнетать нервно-мышечную передачу вследствие уменьшения чувствительности Н-холинорецепторов скелетных мышц к ацетилхолину и подавлением освобождения медиатора; в результате этого может быть нарушение функции дыхательных мышц. Для устранения этого осложнения назначают Препараты кальция вместе с прозерином после предварительного введения атропина. Накапливаясь в стенке кишечника, аминогликозиды нарушают в ней процесс активного всасывания аминокислот, витаминов, Сахаров. Это может привести к мальабсорбции, ухудшающей состояние ребенка. При назначении аминогликозидных антибиотиков в плазме крови снижается концентрация магния и кальция.

В связи с высокой токсичностью аминогликозидные антибиотики следует назначать только при тяжелых инфекциях, короткими курсами (не более 5-7 дней).

Ристомицин (ристоцетин) — антибиотик, подавляющий грамположи-тельные микроорганизмы. К нему чувствительны стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки, споровые грамположительные палочки, а также коринебактерии, листерии, кислотоустойчивые бактерии и некоторые анаэробы. На грамотрицательные бактерии и кокки не влияет. Вводят ристомицин только внутривенно , из желудочно-кишечного тракта он не всасывается. Антибиотик хорошо проникает в ткани, особенно высокие его концентрации обнаруживают в легких, почках и селезенке. Применяют ристомицин главным образом при тяжелых септических заболеваниях , вызванных стафилококками и энтерококками в случаях, когда предшествующее лечение другими антибиотиками оказалось неэффективным.

При применении ристомицина иногда наблюдают тромбоцитопению, лейкопению, нейтропению (вплоть до агранулоцитоза), иногда отмечают эозино-филию. В первые дни лечения возможны реакции обострения (озноб, сыпь), довольно часто наблюдают аллергические реакции. Длительное внутривенное введение ристомицина сопровождается уплотнением стенок вен и тромбофлебитами. Описаны ото- и нефротоксические реакции.

Полимиксины — группа полипептидных бактерицидных антибиотиков, подавляющих активность преимущественно грамотрицательных микроорганизмов, включая шигеллы, сальмонеллы, энтеропатогенные штаммы кишечной палочки, иерсинии, холерный вибрион, энтеробактер, клебсиеллы. Важное значение для педиатрии имеет способность полимиксинов подавлять активность гемофильной палочки и большинства штаммов синегнойной палочки. Полимиксины действуют как на делящиеся, так и на находящиеся в стадии покоя микроорганизмы. Недостатком полимиксинов является их малое проникновение внутрь клеток и поэтому малая эффективность при заболеваниях, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями (бруцеллез, брюшной тиф). Полимиксины характеризуются плохим проникновением через тканевые барьеры. При приеме внутрь они практически не всасываются. Полимиксины В и Е применяют внутримышечно, внутривенно, при менингитах их вводят эндолюмбально, при инфекциях ЖКТ назначают через рот. П ол им и кс и н М применяют только внутрь и местно. Внутрь полимиксины назначают при дизентерии, холере, колиэнтеритах, энтероколитах, гастроэнтероколитах, сальмонеллезах и других кишечных инфекциях.

При назначении полимиксинов внутрь, а также при местном их применении нежелательные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении они могут вызвать нефро- и нейротоксические эффекты (периферические нейропатии, нарушение .зрения и речи, мышечную слабость). Эти осложнения наиболее часто встречаются у людей с нарушением выделительной функции почек. Иногда при применении полимиксинов наблюдается лихорадка, эозинофилия, крапивница. У детей парентеральное введение полимиксинов допустимо только по жизненным показаниям, в случае инфекционных процессов, вызванных грамотрицательной микрофлорой, устойчивой к действию других, менее токсичных противомикробных препаратов.

Гликопептидные антибиотики. Ванкомицин, тейкопланин — антибиотики, действующие на грамположительные кокки (включая метициллино-резистентные стафилококки, штаммы стафилококков, образующих В -лактамазу, стрептококки, пенициллинрезистентные пневмококки, энтерококки) и бактерии (коринебактерии и др.). Очень важно их влияние на клостридии, особенно на С/, difficile . Ванкомицин влияет и на актиномицеты.

Ванкомицин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, кроме цереброспинальной. Его применяют при тяжелых стафилококковых инфекциях, вызванных штаммами, резистентными к другим антибиотикам. Основными показаниями для ванкомицина являются: сепсис, инфекции мягких тканей, остеомиелит, эндокардит, пневмонии, некротизирующий энтероколит (вызванный токсигенными клостридиями). Вводят ванкомицин внутривенно капельно 3-4 раза в сутки, новорожденным 2 раза в сутки. При лечении очень тяжелых стафилококковых менингитов, учитывая относительно слабое проникновение ванкомицина в цереброспинальную жидкость, целесообразноего интратекаль-ное введение. Тейкопланин отличается от ванкомицина медленной элиминацией, вводят его внутривенно капельно 1 раз в сутки. При псевдомембранозном колите и стафилококковом энтероколите ванкомицин назначают внутрь.

Наиболее частое осложнение применения ванкомицина массивное — освобождение из тучных клеток гистамина, приводящее к артериальной гипотензии, появлению красной сыпи на шее (синдром «красной шеи»), голове, конечностях. Этого осложнения обычно удается избежать, если необходимую дозу ванкомицина вводить в течение не менее часа и предварительно ввести противо-гистаминные препараты. Возможны тромбофлебиты и уплотнение вен по ходу инфузии препарата. Ванкомицин — нефротоксичный антибиотик, следует избегать его совместного применения с аминогликозидами и другими нефроток-сичными препаратами. При интратекальном введении ванкомицин может вызвать судороги.