База лекарств

После соответствующей диагностики и процедур обеззараживания и назначения антидотов очень важно рассмотреть меры усиления элиминации: форсированный диурез, диализ или обменные процедуры. Если организм пациента способен быстро выводить токсин, сокращается период комы, удаляются метаболиты и уменьшается степень поражения органов. Вот почему важно обладать знаниями о токсикокинетике яда.

В случаях массивных передозировок пути элиминации с ограниченной емкостью часто насыщаются. Препаратами, демонстрирующими концен-трационно-зависимую токсикокинетику при передозировке, являются этанол, салицилаты, фенито-ин, хлоралгидрат, этхлорвинол, некоторые барбитураты, теофиллин и ацетаминофен. В случае отравления этими средствами методы усиления элиминации, содействующие общему очищению организма, могут значительно улучшить клинический исход.

А. Методы, имеющиеся в распоряжении

1 . Теоретически использование процедуры диализа, включая перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузию, необходимо для удаления токсинов, выводимых метаболическими механизмами, которые нельзя усилить.

2 . Почечную элиминацию немногих токсинов можно усилить изменением рН мочи. Подщелачи-вание мочи полезно в случаях передозировки сали-цилатов или фенобарбитала. Форсированный диурез с введением чрезмерных объемов жидкости повышает риск водно-электролитного дисбаланса и ухудшения функции легких.

Б. Диализ (табл. 60-4)

1. Перитонеальный диализ. Это относительно простой и доступный метод. Однако он неэффективен для удаления большинства препаратов.

2. Гемодиализ. Гемодиализ более эффективен, чем перитонеальный диализ, и хорошо изучен. Он содействует коррекции водно-электролитного дисбаланса, а также может усиливать удаление токсических метаболитов, например формиатов в случае отравления метанолом. Эффективность пери-тонеального и гемодиализа зависит от молекулярной массы, водорастворимости, степени связывания с белками, эндогенного клиренса и распределения в организме выводимого токсина. Удаление препаратов этими методами может быть активировано путем увеличения времени диализа или изменения диализирующего средства для связывания токсина. Однако при увеличении продолжительности времени диализа повышается также риск осложнений от этих процедур. Гемодиализ особенно полезен в случаях передозировок с водным и электролитным дисбалансом или когда токсические побочные продукты удалимы.

В. Гемоперфузия. В последние 5 лет для лечения лекарственной передозировки все шире используется гемоперфузия. Кровь откачивается от пациента по венозному катетеру через колонку адсорбирующего материала и затем возвращается к больному. Для предотвращения свертывания крови в картридже необходима системная антикоагуляция гепарином. Гемоперфузия не восстанавливает водно-электролитный баланс и не удаляет всех токсичных продуктов. Тем не менее она может удалить многие высокомолекулярные токсины, слаборастворимые в воде, поскольку перфузионный картридж имеет большую площадь адсорбирующей поверхности, которая прямо перфузируется кровью и не задерживается мембранами. Факторами, лимитирующими скорость удаления токсина при гемо-перфузии, являются аффинитет адсорбирующей смолы к препарату, скорость тока крови через картридж и скорость выравнивания содержания препарата в периферических тканях и крови. В настоящее время изучаются возможности использования различных картриджей при отравлениях.

Хотя в этом отношении исследовано относительно немного токсинов, показано, что гемоперфузия может обеспечить полное очищение организма от салицилатов, фенитоина, этхлорвинола, фенобарбитала, теофиллина и карбамазепина. Такие осложнения, как эмболизация адсорбентом, убывание клеток крови, удаление белков, растворов и стероидов, постепенно минимизируются по мере приобретения клинического опыта.

Г. Выбор используемого метода. Препараты или токсины с чрезмерно высоким объемом распределения, в частности трициклические антидепрессанты и дигоксин, слабо удаляются гемодиализом или гемоперфузией. Поэтому до проведения диализных процедур требуется критический анализ кинетических параметров и возможностей диализа. В табл. 60-4 перечислены случаи, требующие немедленного диализа, те, при которых он используется лишь тогда, когда поддерживающие мероприятия недостаточны, и те, для которых диализ не показан. В токсикологической лаборатории должны измеряться уровни метанола, этиленгликоля, салицилатов, теофиллина, фенобарбитала, параквата и лития в крови в ходе диализа.

Проблемы усиления элиминации хорошо иллюстрируются при интоксикации фенциклидином. Исследования на лабораторных животных подтвердили ограниченность почечного клиренса и малый эффект от изменения рН крови для распределения этого препарата. Тем не менее было показано, что закисление мочи увеличивает его почечный клиренс. Отсасывание из желудка повышает диффузию из плазмы фенциклидина в содержимое желудка На основании этих предварительных данных большое число пациентов получило лечение закислени-ем мочи и отсасыванием из желудка, но с малыми доказательствами эффективности этого метода. Так как интоксикация фенциклидином имеет волнообразную клиническую картину, трудно оценить улучшение состояния больного. Поскольку отравление фенциклидином сопровождается мышечной деструкцией и экскрецией миоглобина с мочой, несоответствующее закисление мочи может увеличить вероятность преципитации миоглобина в почечных канальцах, повышая тем самым вероятность развития почечной недостаточности.

Токсические эффекты свинца составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание в мире. Свинец в настоящее время широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы. Свинец не выполняет полезных функций в организме человека.

Фармакокинетика

Металлический свинец медленно, но постоянно всасывается ингаляционнО к из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

Всосавшись из респираторного или желудочно-кишечного тракта, свинец связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник свинец выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскре-тируются с потом и материнским молоком.

Фармакодинамика

Свинец способен образовывать комплексные связи со многими соединениями . Он нарушает функцию ферментов и поражает различные органы и системы.

А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-гибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

Б. Нервная система. Свинец поражает как периферическую, так и центральную нервную систему. Связь неврологических нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгиба-тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще всего начинается с судорог, что связано с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-альное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно известно, что отравления свинцом сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестику-лярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

Основные формы свинцовой интоксикации

А. Отравления неорганическим свинцом

1. Острое отравление неорганическим свинцом сегодня встречается редко. Обычно оно происходит на производстве в результате ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.

2. Хроническое отравление свинцом вызывает слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор, уменьшение массы тела, головную боль и желудочно-кишечную симптоматику. Сочетание повторных приступов абдоминальных болей и слабости разги-бательных мышц без нарушений чувствительности указывает на возможное свинцовое отравление. Наиболее характерным для хронического свинцового отравления неврологическим признаком является слабость мышц запястья.

Диагноз подтверждается определением уровня свинца в крови и выявлением нарушений порфи-ринового обмена. Если исключена железодефицит-ная анемия, для диагностики хронического свинцового отравления может быть полезна цинк-эрнтро-цит-протопорфириновая проба. В мазках периферической крови нередко обнаруживается базофиль-ная зернистость. Отложения свинца в длинных костях не так характерны для отравления, как свинцовая кайма на деснах. В сложных случаях для подтверждения сомнительного диагноза свинцового отравления используется проба связывания с ЭДТА или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.

Б. Отравления органическим свинцом. Эти отравления обычно вызываются тетраэтил- или тет-раметилсвинцом, которые входят в состав бензина как антидетонирующие агенты. Органический свинец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он быстро всасывается через кожу и респираторный тракт. Тяжелые отравления происходят из-за намеренного "нюхания" бензина. В итоге развиваются острые расстройства центральной нервной системы. Они могут быстро прогрессировать, вызывая галлюцинации, нарушения сна, головную боль и раздражительность (как при тяжелой алкогольной абстиненции). Гематологические нарушения при отравлении органическим свинцом незначительны. Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-ся в печени до триалкилсвинца и неорганического свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в развитии острого отравления. Хроническое отравление органическим свинцом, к счастью, является редкой патологией. Большей частью его вредное действие наблюдается при очистке бензиновых цистерн или из-за нюхания этилированного бензина. При массированном воздействии органического свинца судорожные припадки могут окончиться комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче (иногда он повышен) трудно судить о тяжести отравления органическим свинцом.

Лечение

А. Отравления неорганическим свинцом. Их

лечат, немедленно прекращая вредное воздействие и используя хелатирующую терапию. При тяжелых интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно

8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, отравившимся свинцом, внутримышечно ввести димеркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан детям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-цимера. Как руководство для терапии необходим мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступность сукцимера делает ненужным использование пеницилламина. Не рекомендуется лечение пациентов, не имеющих симптомов, хелатирующими соединениями. Противопоказано и профилактическое назначение хелатирующих агентов рабочим, подвергающимся воздействию свинца, так как оно может повысить всасывание металла из желудочно-кишечного тракта. После прекращения терапии хелатами необходимо периодически оценивать уровень свинца в крови и состояние порфиринового обмена для выявления возможного рикошетного повышения содержания металла, если он начинает высвобождаться из костной ткани.

Б. Отравления органическим свинцом. Первая помощь в этом случае состоит в обеззараживании кожи и предупреждении дальнейшего воздействия органического свинца. Лечение судорожных припадков требует разумного использования антикон-вульсантов.

Триентин (триэтилентетрамин HCI ) является полидентатным хелатирующим агентом, обладающим сродством к меди и эффективным при болезни Вильсона (лентикулярной дегенерации печени). Триентин одобрен в США для применения по этому показанию. Первые сообщения подтвердили, что в этом качестве препарат, возможно, менее токсичен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый эффект при отравлении никелем. Между тем в хронических экспериментах, выполненных на крысах, была обнаружена тератогенность триентина. Сейчас исследуется еще один комплексон для меди, тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, вероятно, менее токсичный (продемонстрировано на овцах). В будущем он может заменить триентин.

Полидентаты . Дефероксамин

Дефероксамина мезилат выделяют из Strepto – mycespilosus . Он активно связывает железо и незначительно — металлы, необходимые организму в следовых количествах. Более того, конкурируя за слабо связанное в железосодержащих белках (гемоси-дерин и ферритин) железо, он не в состоянии конкурировать за железо, включенное в биологические хелатные комплексы, такие как микросомальные и митохондриальные цитохромы и гемопротеины. Следовательно, этот препарат является средством выбора при отравлениях железом. Он может быть полезен и в терапии интоксикаций алюминием при почечной недостаточности ( Jones , 1991).

Дефероксамин слабо всасывается при энтераль-ном приеме. Для получения эффекта он должен назначаться внутримышечно или внутривенно. Предполагают, что он метаболизируется, но пути метаболизма неизвестны. Продукты почти полностью выделяются с мочой, придавая ей темно-красный цвет, если количество свободного железа превосходит объем связанного. Внутривенное введение может привести к гипотоническому шоку вследствие выброса гистамина, особенно при быстром введении. Описано нейротоксическое действие препарата при длительной терапии передозировки железа.

Иногда наблюдаются нежелательные идиосинкразические реакции: покраснение, узловатая эритема, раздражение кишечника и крапивница. Кроме того, осложнения при терапии дефероксамином включают тяжелую коагулопатию, печеночную и почечную недостаточность и инфаркт кишечника.

Использование дефероксамина при отравлении железом описано в главе 32.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (этилен-диаминтетраацетат — ЭДТА) (рис. 59-1) in vitro является эффективным комплексоном для многих двух- и трехвалентных металлов. Однако связывание эссенциального кальция in vivo , обусловленное высоким сродством, ограничивает клиническое использование препарата. Это ограничение частично снимается назначением кальций-двунатриевой соли ЭДТА.

ЭДТА относительно плохо проникает через клеточные мембраны и поэтому более эффективно хе-латирует внеклеточные ионы металла, чем внутриклеточные. Высокополярные ионные свойства ЭДТА исключают его сколько-нибудь значимое эн-теральное всасывание и, следовательно, комплексен (кальций-двунатриевая соль) назначается или путем медленного внутривенного введения, или внутримышечно. Препарат выводится посредством клубочковой фильтрации за 24 часа при нормальной функции почек. Его эффекты, включая Нефро-токсический, могут пролонгироваться у пациентов с почечной недостаточностью.

Показания и побочные эффекты

Такие тяжелые металлы, как свинец и некоторые другие, способны связываться с ЭДТА и, вытесняя Са 2+ , эффективно захватываться им. Использование ЭДТА для мобилизации ртути, напротив, неэффективно, вероятно, из-за незначительного поступления препарата в те ткани, где концентрируется ртуть, а также вследствие менее успешной конкуренции ртути со связанным кальцием. ЭДТА не пригоден для лечения атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В высоких дозах ЭДТА нефротоксичен: почечные канальцы относительно чувствительны к его токсическим эффектам, в том числе гидропической дегенерации, затрагивающей проксимальные канальцы и прогрессирующей до их полной деструкции. Слабо выраженные эффекты исчезают с прекращением терапии. К другим (редким) осложнениям относятся озноб, лихорадка, тошнота, рвота, миалгии, аллергические реакции и глюкозурия.

Начиная со времени первых наблюдений Мечникова на рубеже нашего века, в единичных случаях приготавливали иммунные сыворотки, действие которых направлено против лимфоцитов. С наступлением эры пересадки человеческих органов внезапно приобрел новое значение гетерогенный анти-лимфоцитарный глобулин (АЛГ). В настоящее время АЛГ, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и мо-ноклональные анти-Т-антитела применяются в клиниках многих медицинских центров, которые занимаются трансплантацией органов. Антисыворотку обычно получают с помощью иммунизации крупных животных лимфоидными клетками человека или методом гибридомы для образования мо-ноклональных антител.

Антилимфоцитарные антитела изначально действуют на малые долгоживущие периферические лимфоциты, которые циркулируют между кровью и лимфой. При продолжительном введении антител истощается также пул "тимусзависимых" лимфоцитов из околососудистых скоплений лимфоидных фолликулов, так как они обычно участвуют в рециркуляции. Антилимфоцитарные антитела связываются с поверхностью этих Т-клеток (рис. 57-2) и вызывают иммуносупрессию с помощью различных механизмов. В печени и селезенке происходят опсони-зация и фагоцитоз антителсвязанных клеток. При применении некоторых препаратов поликлональ-ных антител может происходить цитотоксическое разрушение клеток, опосредуемое комплементом сыворотки. Этот эффект не наблюдается в случае использования мышиных моноклональных антител, так как они не активируют систему комплемента человека. Другим возможным механизмом действия является антителозависимая клеточная цитотокси-ческая реакция. Препараты антител могут блокировать иммунную функцию, не только лизируя клетки, но и модулируя поверхностную экспрессию молекул, вовлеченных в функционирование лимфоцитов. Это легко демонстрируется с помощью моно-клональных антител, главным образом тех, действие которых направлено против комплекса CD 3- TCR . Как результат деструкции или инактивации Т-кле-ток происходит довольно специфическое нарушение гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунитета, в то время как образование гуморальных антител остается относительно незатронутым. Более того, поликлональные и моноклональ-ные антитела являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему и поэтому играют важную роль в проведении трансплантации органов. Применение моноклональных антител, направленных против специфических популяций иммунных клеток, существенно повышает селективность терапии после пересадки органа и открывает возможности применения этого метода в лечении аутоиммунных расстройств.

АЛГ и моноклональные антитела можно использовать при трансплантациях для индукции имму-носупрессии, лечения первичных отторжений или отторжений, устойчивых к терапии стероидами. Поскольку такие антитела не были адекватно стандартизированы, можно дать только общие рекомендации по схеме дозировки и лечения. После трансплантации почки АЛГ обычно вводят (внутримышечно) сначала ежедневно, затем реже. АЛГ обычно назначают вместе с азатиоприном и преднизо-ном, поэтому "вычислить" только его действие на трансплантаты почки человека невозможно. Из-за нефротоксичности циклоспорина в схеме лечения больных после пересадки почки часто используют АЛГ и моноклональные антитела с тем, чтобы избежать применения циклоспорина в начальный период. Исследователи, которые лечили реципиентов с пересаженной почкой с помощью АЛГ, считают, что он снижает потребность в других иммуносуп-рессивных средствах и улучшает выживаемость у пациентов, получивших почки от неродственных доноров или умерших людей. Описаны успешные случаи применения АЛГ для подготовки больных к пересадке костного мозга. С этой целью препарат назначали в больших дозах в течение 7-10 дней перед трансплантацией клеток костного мозга донора. Остаточный АЛГ, видимо, разрушает Т-клетки в донорском костномозговом трансплантате, уменьшая вероятность возникновения тяжелого синдрома "трансплантат против хозяина".

К побочным эффектам АЛГ относятся прежде всего типичные проявления, наблюдаемые после инъекции чужеродного белка, полученного из гете-рологичной сыворотки. В месте инъекции часто ощущается боль и развивается эритема. Поскольку сохраняются гуморальные механизмы антителооб-разования в ответ на введение чужеродных IgG , могут вырабатываться реагиновые и преципитиру-ющие антитела. Сходные реакции провоцируют моноклональные антитела мышиного происхождения, но они вызываются высвобождением цитоки-нов Т-клетками и моноцитами, как это было описано. Другим осложнением применения моноклональных антител является синтез у больного антимышиных антител, инактивирующих препарат и препятствующих их продолжительному использованию. По этой причине очень перспективно применение гибрида "от человека к человеку" для исключения большинства реакций на гетерогенные белки. Развитие молекулярной биологии позволило внедрить еще один метод — "гуманизацию" мышиных антител, который позволяет антигенсвязан-ные мышиные моноклональные антитела помещать в каркас из иммуноглобулинов человека. Эти химерные (гибридные) антитела менее иммуногенны, чем мышиные моноклональные.

При введении АЛГ или моноклональных антител наблюдались анафилактические реакции и сывороточная болезнь, что обычно требовало прекращения терапии. Кроме того, комплексы антител хозяина с АЛГ лошади могут преципитировать и оседать в клубочках пересаженной почки. Но более опасно образование гистиоцитарной лимфомы ягодиц в месте инъекции АЛГ. У пациентов с трансплантацией почки частота этого осложнения, а также других видов рака повышена и может составлять 2 % у больных с длительным периодом выживания после операции. Вероятно, отчасти это обусловлено подавлением защитных реакций организма против онкогенных вирусов и трансформированных клеток. Полагают, что преобладание лимфом в этих случаях объясняется сочетанием длительной иммунной супрессии с хронически низким уровнем пролиферации лимфоцитов.

Весьма перспективна стандартизация антилим-фоцитарных антител с антитимоцитарным глобулином моноклонального происхождения, потому что некоторые из этих антисывороточных средств селективны в отношении субпопуляций Т-лимфо-цитов и могут направленно использоваться в неограниченных количествах. В настоящее время применяются или находятся в стадии изучения моно-клональные антитела мышей и крыс, направленные против комплекса CD 3- TCR Т-клеток, рецепторов ИЛ-2 (экспрессируемых только активированными Т-клетками), молекул CD 4 и лимфокинов.

Клинические исследования показали, что мышиные моноклональные антитела (муромонаб- CD 3; ОКТЗ), направленные против молекул CD 3 на поверхности тимоцитов человека и зрелых Т-клеток, также можно использовать для предотвращения отторжения трансплантата почки. In vitro ОКТЗ блокирует как киллерные функции цитоток-сических Т-клеток, так и проявление других функций Т-лимфоцитов человека. Во многих центрах по пересадке трупных трансплантатов почки подтвердилась большая эффективность ОКТЗ (в комбинации с низкими дозами стероидов или другими им-мунодепрессивными средствами) при лечении острых отторжений по сравнению с традиционной терапией стероидами. При этом регистрировались лучшие показатели выживаемости в течение 1 года: ОКТЗ — 62 %, стероидная терапия — 45 %, что позволяет рекомендовать назначение ОКТЗ (муромо- Ha 6 – CD 3) при кризисах отторжения аллотранс-плантатов почки.

Сейчас проходят клинические испытания ри-цинконъюгированные мышиные моноклональные антитела (ксомен Н-65), существенно подавляющие реакцию "трансплантат против хозяина" после аллогенной трансплантации костного мозга.

Яг1 0 (0)-иммуноглобулин

Одним из главных достижений иммунофарма-кологии является разработка метода предупреждения Rh -гемолитической болезни новорожденных. Он основывается на феномене блокирования первичной иммунной реакции на чужеродный антиген, если специфические к нему антитела пассивно ввести в момент контакта с антигеном. Rh 0 ( D ^иммуноглобулин представляет собой концентрированный (15 %) раствор IgG человека, содержащий высокий титр антител против Rho ( D )- airrareHa эритроцитов.

Сенсибилизация Rh -отрицательных матерей к D -антигену обычно происходит при рождении

Rho(D)-пoлoжитeльнoгo или О и -положительного младенца, когда эритроциты плода могут проникнуть в кровяное русло матери. Это может наблюдаться при выкидыше или внематочной беременности. При последующих беременностях материнские антитела против Ph -положительных клеток передаются плоду во время третьего триместра, приводя к развитию эритробластоза плода или гемолитической болезни новорожденного.

Если матери сделать инъекцию Rh 0 ( D )- aHTm ^ в пределах 72 часов после рождения Rh -положи-тельного младенца, у нее подавляется выработка антител на чужеродные Rho(D)-пoлoжитeльныe клетки. Это предотвращает Rh -гемолитическую болезнь новорожденных при последующих беременностях. Для успешной профилактики мать должна быть Rho(D)-oтpицaтeльнoй и О и -отрицатель-ной и не иммунизированной ранее к Rh 0 ( D )^ aK – тору. Лечение часто рекомендуют Rh -отрицатель-ным женщинам, у которых были выкидыши, внематочные беременности или аборты с неустановленным типом крови плода.

Примечание: Rh 0 ( D )- HMMyHonno 6 yraH вводят матери, но его нельзя вводить младенцу.

Обычная доза препарата составляет 2 мл внутримышечно. Побочные эффекты случаются редко и ограничиваются дискомфортом в месте введения. Иногда отмечают незначительное повышение температуры.

Подавление иммунного ответа при пассивном введении специфических антител может заключаться в быстром уничтожении чужеродного антигена после связывания с антителом или осуществляться посредством иммуносупрессии по типу обратной связи, при которой структура антигена после образования его комплекса с антителом изменяется настолько, что он больше не распознается как чужеродный. Если антитела вызывают им-муносупрессию по типу обратной связи, они, возможно, действуют на макрофаги, Т- или В-лимфо-циты (рис. 57-1—57-3).

Вторичные злокачественные образования являются поздними осложнениями некоторых видов химиотерапии рака. Наиболее частым вторичным злокачественным образованием является острый мие-логенный лейкоз (ОМЛ). Другие вторичные злокачественные образования редки. ОМЛ отмечают у 15 % пациентов с болезнью Ходжкина, которые подверглись лучевой терапии и МОРР; у пациентов с множественной миеломой, карциномой яичников или молочной железы, которых лечили мелфаланом. Несколько алкилирующих средств (так же, как и ионизирующее облучение) рассматриваются в качестве лейкозогенных. Известно, что про-карбазин (компонент комбинации МОРР) является мутагенным для бактерий и канцерогенным для животных. Механизм канцерогенного действия этих и других препаратов остается малопонятным. В то время как риск ОМЛ является относительно малым, улучшение от полной ремиссии или излечения болезни Ходжкина или ремиссия при других новообразованиях — выраженные. С дальнейшим развитием метода химического подавления и излечения рака проблема вторичных злокачественных опухолей будет приобретать все большее значение. Уже имеются сведения, что определенные алкилирующие средства (например, циклофосфамид) менее канцерогенны, чем другие. Систематическое тестирование канцерогенности противоопухолевых средств на нескольких видах животных позволяет выявить менее токсичные средства и заменить ими более канцерогенные препараты. В этом случае риск возникновения вторичных опухолей должен уменьшиться без принесения в жертву эффекта.

Активные алкилирующие средства имеют прямые (кожно-)нарывные эффекты и могут повреждать ткани в месте инъекции и оказывают системное токсическое действие. Токсическое действие, как правило, дозозависимо и отмечается прежде всего в быстрорастущих тканях: костном мозге, желудочно-кишечном тракте и гонадах. После внутривенной инъекции мехлорэтамина, циклофосфа-мида или BCNU обычно наблюдаются тошнота и рвота в течение 30-60 минут. Рвотный эффект имеет центральное происхождение и может быть уменьшен при предварительном приеме фенотиазина или каннабиноидов (тетрагидроканнабинол, набилон). Подкожные инъекции мехлорэтамина или BCNU вызывают некроз ткани и отторжение некротических масс. Циклофосфамид не оказывает прямого нарывного действия и должен быть активирован до цитотоксической формы микросомальными ферментами (рис. 56-6). Микросомальная система ок-сидаз смешанной функции печени при участии ци-тохрома Р-450 превращает циклофосфамид в 4-гид-роксициклофосфамид, который находится в равновесном состоянии с альдофосфамидом. Считают, что эти активные метаболиты переносятся с кровью в опухолевые и нормальные ткани, где происходит неферментное расщепление альдофосфамида до цитотоксической формы — азотистого эфира, фосфо-рамида (азотистый иприт) и акролеина. Печень, по-видимому, защищена посредством ферментативного образования неактивных метаболитов 4-кетоцик-лофосфамида и карбоксифосфамида. Наибольшее токсическое действие алкилирующие средства оказывают на костный мозг, приводя к дозозависимо-му подавлению миелопоэза. Количество белых форменных элементов крови и абсолютное число гра-нулоцитов достигает своей нижней точки через 10-12 дней после инъекции мехлорэтамина или цик-лофосфамида, с последующим восстановлением в течение от 21 (циклофосфамид) до 42 (мехлор-этамин) дней. Самое низкое число белых форменных элементов крови наблюдается через 28 дней после введения нитрозомочевины, с восстановлением через 42 дня. Действие на мегакариоциты и тромбоциты аналогично влиянию на гранулоциты. Вследствие большой продолжительности жизни эритроцита действие на эритропоэз минимально и число красных кровяных клеток уменьшается умеренно. Побочное действие на костный мозг может быть более тяжелым, когда алкилирующие средства используются вместе с другими миелосупрессивны-ми препаратами или с лучевой терапией. В этом случае часто необходимо уменьшать дозы во избежание чрезмерного токсического действия.

После гематопоэтического восстановления эти алкилирующие средства можно снова назначить по перемежающейся схеме дозировки с достаточными промежутками для восстановления числа форменных элементов крови. Нарушения функций яичек и яичников являются обычными поздними осложнениями терапии алкилирующими средствами, в то время как острый лейкоз — относительно редкое ос-ложнение при применении этих мутагенных средств ( Boice , 1983).

Лекарственные формы алкилирующих средств для приема внутрь представляют большую ценность и были созданы с использованием относительно менее реактивных алкилирующих средств. Энтеральный прием циклофосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, бусульфана и CCNU представляет собой наиболее обычный способ введения этих средств и вызывает эффекты, сходные с наблюдаемыми при парентеральном введении. В основном, если опухоль устойчива к одному из алкилирующих средств, она будет относительно резистентна и к другим средствам этого класса (хотя это необязательно для нитрозомочевины); однако имеются существенные исключения из этого правила в отношении специфических типов опухолей. В общем циклофосфамид является наиболее эффективным алкилирующим средством, доступным в настоящее время. Бусульфан для энтерального приема обладает большой степенью специфичности для ряда гранулоцитов и поэтому представляет особую ценность в терапии хронического миелогенного лейкоза. Достаточную степень абсорбции препаратов для энтерального приема определяют по выраженности лейкопении. При приеме этих средств необходимы повторные анализы крови, потому что развитие тяжелой лейкопении или тромбоцитопении требует перерыва в проведении лечения.

Празиквантел эффективен для лечения всех видов шистосомозов и большинства других трематод-ных и цестодных инвазий, включая цистицеркозы. Безопасность и эффективность препарата при однократном энтеральном приеме в антигельминтной дозе позволяют проводить массовое лечение различных инвазий. Празиквантел не эффективен в отношении Fasciola hepatica и при эхинококкозах. В США препарат предназначается пока только для лечения шистосомозов, но является препаратом выбора (как лекарство, проходящее клинические испытания) при многих других инвазиях цестода-ми и трематодами.

Химия и фармакокинетика празиквантела

Празиквантел — это синтетическое производное изохинолин-пиразина. Препарат следует хранить при температуре ниже 30 °С. Он быстро всасывается, биодоступность после энтерального приема составляет около 80 %. Максимальная концентрация неизмененного препарата в сыворотке 0.2-2 мкг/мл достигается через 1 -3 часа после приема терапевтической дозы. Примерно 80 % препарата связывается с белками плазмы. Содержание празиквантела в спинномозговой жидкости равно 14-20 % от концентрации препарата в плазме, а в желчи, грудном молоке и фекалиях — 10-20 %. Большая часть препарата быстро метаболизируется до неактивных моно-и полигидроксилированных продуктов после первого прохождения через печень; период его полувыведения составляет 0.8-1.5 часа, а метаболитов — 4-6 часов. Празиквантел выводится преимущественно через почки (60-80 %) и с желчью (15-35 %).

Фармакологические эффекты празиквантела

У человека не выявлено существенных изменений в биохимических или гематологических тестах. Иногда наблюдается временное увеличение показателей функциональных тестов печени или некоторые электрокардиографические изменения, но значительных поражений жизненно важных органов не обнаруживается. В случае тяжелой дисфункции печени концентрация препарата в плазме возрастает.

У животных в эксперименте не отмечалось никаких эффектов до 100-кратного увеличения терапевтической дозы, когда начинали проявляться признаки токсического действия на центральную нервную систему.

Всестороннее изучение мутагенности, канцеро-генности, эмбриотоксичности и тератогенности препарата дало отрицательные результаты. Однако в единичном исследовании (не подтверждено другими авторами) утверждается, что празиквантел и его метаболит, выделенный из мочи, действуют как мутаген или комутаген в тестовых системах S . typhimurium и клеток млекопитающих. Напротив, по последним данным, празиквантел не представляет токсической опасности для генетического аппарата.

Противоглистное действие празиквантела

Пороговая терапевтическая концентрация пра-зиквантела в сыворотке составляет приблизительно 0.3 мкг/мл. Несмотря на незначительное время полувыведения, празиквантел является активным средством, тогда как его метаболиты не проявляют активности. Однако очевидно, что для уничтожения тканевых паразитов необходимы также антитела к ним, вырабатываемые в организме хозяина.

Действие празиквантела in vitro на всех плоских червей одинаково: препарат увеличивает проницаемость клеточной мембраны для кальция, приводя к заметным сокращениям мускулатуры гельминта, за которыми следует паралич. Происходит вакуолизация и дезинтеграция наружных покровов, что приводит к смерти паразита. Хотя гельминты F . hepatica всасывают препарат, он не оказывает на них никакого действия и инвазия не излечивается.

На модели экспериментального шистосомоза показано, что празиквантел эффективен как в отношении половозрелых гельминтов, так и незрелых гельминтов. Половозрелые шистомы быстро иммо-билизируются и затем пассивно перемещаются к печени. При сочетанном введении животным празиквантела в высокой дозе с церкариями в количестве, достаточном для инвазии, все незрелые формы гельминтов уничтожаются, следовательно, празиквантел дает профилактический эффект.

Клиническое применение празиквантела

Таблетки празиквантела принимают с жидкостью после еды; их необходимо немедленно проглатывать без разжевывания, потому что горький вкус может вызвать позывы на рвоту. Если предусмотрен прием препарата более чем один раз в день, интервал между дозами должен составлять 4-8 часов.

А. Шистосомоз. Празиквантел является препаратом выбора при всех формах шистосомоза. Его принимают по 20 мг/кг с интервалами 4-6 часов до получения трех доз. В некоторых регионах были эффективны и другие схемы лечения, предусматривающие уменьшение суммарной дозы: 40 мг/кг однократно в отношении S . haematobium и 40 мг/кг, разделенных на два введения, в отношении S . mansard . Высокий уровень излечения достигается, когда пациентов наблюдают в течение 3-6 месяцев; даже у не излечившихся полностью пациентов заметно уменьшается число яиц гельминтов. Препарат эффективен у взрослых и детей и в целом хорошо переносится пациентами с гепатоспленальной стадией развития заболевания. Однако неясно, можно ли безопасно использовать препарат во время острой стадии заболевания (лихорадка Катая-ма), потому что высвобождение антигенов из неполовозрелых умирающих гельминтов может привести к обострению симптомов. Применение препарата в профилактических целях не изучалось. При шистосомозах резистентность к празиквантелу, видимо, не развивается.

Б. Клонорхоз и описторхоз. Назначение празик-вантела по 25 мг/кг 3 раза в день в течение дня при заражении Opisthorchis и в течение двух дней при клонорхозе приводит к почти 100 % излечению.

В. Парагонимоз. При приеме препарата в дозе 25 мг/кг 3 раза в день в течение двух дней эффективность лечения больных легочным парагонимо-зом составляет 89-100 %.

Г. Тениоз и дифиллоботриоз. При инвазии Т. saginata и Т. solium разовый прием 10 мг/кг пра-зиквантела приводит к излечению в 97-100 % случаев. В областях эндемического распространения цистицеркоза может быть более безопасно при равной эффективности использование дозы 2.5 мг/кг. Единичная доза 25 мг/кг дает примерно такие же результаты при инвазиях D . latum . Обычно в пределах 24-48 часов после приема лекарства распадающиеся гельминты выводятся посредством нормальной перистальтики. Нет необходимости принимать слабительные средства до или после лечения. Если сколекс не был найден или его поиск не проводился, излечение можно считать полным только при отсутствии регенерировавших сегментов через 3-5 месяцев после терапии. Для избавления от Т. solium рекомендуется прием эффективного слабительного (например, 15—30 г магния сульфата) через 2 часа после лечения для выведения всех зрелых сегментов до того, как произойдет высвобождение яиц из разрушающихся сегментов. Поскольку празиквантел не уничтожает яиц, теоретически возможно, что личинки, вылупившиеся из яиц в толстой кишке, могут проникнуть в кишечную стенку и вызвать цистицеркоз. Однако, как и при использовании никлосамида, этот риск, вероятно, минимален.

Д. Нейроцистицеркоз. Нейроцистицеркоз необходимо лечить в стационаре при участии врачей-неврологов. По показаниям к применению, мерам предосторожности, возможности сочетания с кор-тикостероидами и результатам лечения празиквантел сходен с албендазолом. Однако, как уже обсуждалось, предпочтение отдается албендазолу. Празиквантел принимают в дозе 50 мг/кг/день, разделенной натри приема, в течение 14 дней. При наличии соответствующего оборудования целесообразно измерять концентрацию препарата в крови. В случае успеха терапия заканчивается излечением: пропадает симптоматика, обнаруживаются изменения цист на церебральных томограммах (исчезновение, уменьшение в размере или кальцификация), отсутствуют патологические изменения в спинномозговой жидкости. У других больных наблюдается заметное улучшение, включающее снижение церебральной гипертензии и ослабление судорожных припадков. Тем не менее иногда заболевание не поддается терапии и продолжает прогрессировать.

Е. Н. папа. Празиквантел является препаратом выбора для лечения инвазий Н. папа и по сути дела первым высокоэффективным средством при этом заболевании. Применяется разовая доза 25 мг/кг. Может быть необходимо повторное лечение.

Ж. Другие паразиты. Ограниченные клинические испытания празиквантела по 25 мг/кг 3 раза в день в течение 1-2 дней выявили высокую степень излечиваемости фасциолопсиоза, метагонимоза и других форм гетерофиозов. Однако при лечении фасциолеза празиквантел даже в высоких дозах (25 мг/кг 3 раза в день в течение 3-7 дней), показал низкую эффективность. Что касается эхинокок- коза, то в условиях in vitro празиквантел действует на протосколексы Echinococcusgranulosus , но in vivo не оказывает действия на зародышевую мембрану. В настоящее время оценивается эффективность применения препарата как вспомогательного средства для защиты от диссеминации цист при хирургическом вмешательстве.

Побочные реакции празиквантела

С приемом празиквантела обычно связаны умеренно выраженные и преходящие побочные э4офек-ты. Они начинают проявляться через несколько часов после приема препарата внутрь и сохраняются от нескольких часов до одного дня. К наиболее частым осложнениям относятся головная боль, го ловокружение, сонливость и утомляемость; могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, неоформленный стул, зуд, крапивница, артралгия, миалгия и субфебрильная лихорадка. Иногда незначительно увеличивается активность ферментов печени. Субфебрильная лихорадка, зуд и кожная сыпь (макулярная или крапивница), иногда сопровождающиеся эозинофилией, могут появиться и через несколько дней после начала медикаментозного лечения, вероятно, вследствие высвобождения чужеродных белков из погибающих гельминтов, а не из-за прямого действия препарата.

Празиквантел, по-видимому, лучше переносится детьми, чем взрослыми. Побочные эффекты возникают чаще у пациентов с тяжелыми инвазиями, особенно при заражении S . mansoni . Интенсивность и частота осложнений возрастают с увеличением дозы: они слабо выражены и редко встречаются при однократном приеме 10 мг/кг, но их частота увеличивается до 50 % при приеме 25 мг/кг 3 раза в течение дня.

При лечении нейроцистицеркозов описаны два типа побочных реакций: 1) реакции, характерные для применения празиквантела в высоких дозах (уже описанные в этой главе) и 2) новые неврологические реакции или обострение уже имеющихся вследствие воспаления вокруг погибающих паразитов. К наиболее общим побочным эффектам у 90 % пациентов, не принимающих кортикостероиды, относятся головная боль, менингеальные симптомы, тошнота, рвота, изменения психики и припадки, часто сопровождающиеся усилением плеоцитоза спинномозговой жидкости. Эти реакции отмечаются во время или сразу после завершения терапии — продолжаются в течение 48-72 часов. Они обычно умеренно выражены и могут ослабляться применением аналгетиков, противорвотных средств, диуретиков или противосудорожных препаратов. Правда, иногда возникают арахноидиты, гипертермия и внутричерепная гипертензия. Многие врачи для уменьшения воспалительной реакции параллельно назначают дексаметазон, хотя эта тактика противоречива, особенно в связи с недавними наблюдениями, показавшими, что стероиды уменьшают концентрацию празиквантела в плазме. Однако не установлено, что снижение концентрации препарата в крови при применении стероидов уменьшает его эффективность.

Взаимодействие препаратов празиквантела с другими

При сочетанием применении с дексаметазоном концентрация празиквантела в плазме понижается на 50 %. Биодоступность препарата уменьшается также при комбинации с фенитоином и карбамазепином и увеличивается при приеме циметидина. В опытах на животных выявлен антагонизм по отношению к действию наперстянки.

Противопоказанияи меры предосторожности празиквантела

Специфическим противопоказанием является только глазной цистицеркоз — уничтожение паразитов в глазу может нанести непоправимый вред. Некоторые врачи предостерегают и от использования препарата при спинальных нейроцистицерко-зах. В эндемичных областях пациенты, лечившиеся празиквантелом по иным показаниям, чем цистицеркоз, должны тщательно наблюдаться в стационаре в течение 48 часов после завершения лечения. Препарат можно назначать больным с нарушениями функции печени, но необходимо снизить дозу. Безопасность его применения у детей в возрасте до 4 лет не установлена, хотя никаких специфических педиатрических проблем не выявлено.

Так как празиквантел вызывает головокружение и сонливость, пациенты должны быть об этом предупреждены, если их работа требует координации движений или внимания. После приема препарата не следует управлять автомобилем.

Желательно не принимать празиквантел во время беременности: у крыс, получавших 3-кратную человеческую дозу, обнаружили повышение частоты абортов. Хотя содержание лекарства в молоке составляет Х / А от концентрации в плазме, кормящим женщинам можно принимать его при условии, что они не будут кормить младенца в день лечения и в течение трех последующих дней.

Пациентов следует предостеречь от разжевывания горького на вкус препарата; вызываемые им позывы на рвоту могут осложнить лечение инвазий Т. solium вследствие возможной регургитации сегментов.

Соли пиперазина являются альтернативным средством терапии аскаридозов. Уровень излечения составляет около 90 % при назначении препарата в течение двух дней. Пиперазин не используют для лечения больных анкилостомозом, трихоцефалезом или стронгилоидозом. Его больше не рекомендуют принимать при энтеробиозе, потому что требуется 7-дневный курс лечения.

Химия и фармакокинетика пиперазина

Пиперазин выпускается в форме гексагидрата (который содержит около 4 % основания) и в виде разнообразных солей: цитрата, фосфата, адипина-та, тартрата и других.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 часа. Большая его часть выводится в неизмененном виде с мочой через 2-6 часов, полное выведение осуществляется в пределах 24 часов.

Противоглистное действие и другие фармакологические эффекты пиперазина

При пероральном приеме в терапевтических дозах пиперазин почти не оказывает фармакологического действия на организм хозяина. У добровольцев, принимавших терапевтические дозы пиперази-на, в содержимом желудка и моче был обнаружен потенциально канцерогенный нитрозаминовый метаболит — N -мононитрозопиперазин. Значение этих данных еще предстоит уточнить.

Пиперазин вызывает паралич у аскарид, блокируя ацетилхолиновую передачу в нервно-мышечных соединениях. Похожее (но более слабое) блокирующее действие на нервно-мышечную передачу он оказывает и в скелетных мышцах млекопитающих. Парализованные пиперазином аскариды не способны удерживаться в организме человека и изгоняются с помощью нормальной кишечной перистальтики.

Клиническое применение пиперазина

Для лечения аскаридозов пиперазин (в виде гек-сагидрата) принимают внутрь в дозе 75 мг/кг (максимальная доза 3.5 г) 2 дня подряд, до или после завтрака. При тяжелых инвазиях лечение следует продолжить в течение 3-4 дней или повторить через неделю. Слабительные средства не применяются ни до, ни после лечения. При нехирургических способах лечения кишечной непроходимости, вызванной тяжелым заражением Ascaris , сироп пипе-разина вводят через кишечную дренажную трубку.

Побочные эффекты пиперазина

Имеется большая разница между терапевтическими и токсическими дозами пиперазина. Иногда проявляются умеренно выраженные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в абдоминальной области и головная боль. При приеме в высоких дозах редко, но встречаются нейроток-сические осложнения (сонливость, головокружения, атаксия, судороги, хорея и др.). У пациентов с эпилепсией могут обостриться припадки. Пиперазин является потенциальным аллергеном. В редких случаях через 2-4 дня после начала терапии наблюдали синдром, подобный сывороточной болезни (крапивница, пурпура, лихорадка, экзематозные кожные реакции, бронхоспазм).

Противопоказания и меры предосторожности при исп. пиперазина

Пиперазиновые соединения не следует назначать пациентам с нарушениями функций почек и печени, с эпилепсией или хроническим неврологическим заболеванием в анамнезе. Нельзя сочетать прием пиперазина и фенотиазинов. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением питания и с анемией. В связи с частичным превращением в нитрозамин беременным женщинам препарат дают только при наличии четких показаний и недоступности альтернативного средства.

Ивермектин является препаратом выбора для лечения онхоцеркоза. Его используют также в массовой терапии как безопасное и эффективное средство для уменьшения зараженности микрофиля-риями. Ивермектин можно успешно использовать и для лечения других форм филяриатоза, стронги-лоидоза, а также для уничтожения кожных мигрирующих личинок.

Химия и фармакокинетика вермектина

Ивермектин, полусинтетический макроцикли-ческий лактон, является смесью авермектина Bi a и Вц ,. Его получают из почвенного актиномицета

Streptomyces avermitilis .

Людям ивермектин назначают только перораль-но. Препарат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (около 50 мкг/л) через 4 часа после приема дозы 12 мг. Он широко распределяется по тканям (объем распределения составляет около 50 л), но медленно и в ограниченном количестве проникает в среды глаза. Период полувыведения равен 28 часам. Выводится почти исключительно с фекалиями.

Противоглистное действие и другие фармакологические эффекты вермектина

А. Антигельминтное действие. Известно, что ивермектин обездвиживает нематод и членистоногих (что может вызвать их смерть), усиливая ГАМК-ергическую передачу сигналов в периферических нервах (глава 53). Хорошо изучено микрофиляри-цидное действие ивермектина при онхоцеркозах. Кроме того, в недавних работах показано, что серии курсов лечения с б-месячными и более интервалами приводят к медленной гибели некоторых взрослых гельминтов. При лечении однократной дозой препарат быстро действует на кожных микрофилярий и медленно (месяцы) — на микрофилярий передней камеры глаза. Ивермектин воздействует также на эмбриогенез у самок глистов (внутриутробное повреждение и дегенерация микрофилярий). В пределах 2-3 дней после приема дозы число кожных микрофилярий быстро уменьшается и остается низким около года. Неясно, что происходит при введении повторных доз ивермектина: необратимо ли стерилизуются (или убиваются) половозрелые гельминты или же препарат только обездвиживает микрофилярий, что облегчает их удаление ретикулоэн-дотелиальной системой хозяина.

Б. Фармакологическое действие у человека. Препарат не дает выраженных фармакологических или токсических эффектов у людей частично потому, что с трудом проникает через гематоэнцефали-ческий барьер.

В экспериментах на животных установлено, что ивермектин имеет широкие границы безопасности. Однако введение высоких доз препарата мышам вызывает иногда необъяснимые случаи материнской смертности и тератогенный эффект.

Клиническое применение вермектина

А. Онхоцеркозы. Лечение состоит в энтераль-ном приеме одной дозы 150 мкг/кг с водой нагощак. Его повторяют с интервалом в 6-12 месяцев, основываясь на уровне кожных микрофилярии. Однократный прием приводит к заметному уменьшению количества кожных микрофилярии, числа эозинофилов и устранению (через месяцы) микрофилярии из передней камеры глаза; у некоторых пациентов наблюдается улучшение течения заболевания переднего сегмента глаза и дерматитов. Долго-временность эффекта повторного лечения при поражении заднего сегмента не определена.

При сравнительном изучении выявлено, что ивермектин так же эффективно, как и диэтилкарбамазин, уменьшает число микрофилярии в коже и передней камере, что определяет симптоматику заболевания, но имеет достоверно меньше системных и глазных побочных реакций. Более того, сниженное число микрофилярии дольше сохраняется. При сравнительном изучении были выявлены зрительные изменения (точечные кератиты, хо-риоретиниты и атрофия зрительного нерва) у пациентов, получавших диэтилкарбамазин, но не ин-вермектин.

Б. Филяриатоз, вызванный W . bancrofti .

Сравнение ивермектина и диэтилкарбамазина показало, что оба препарата одинаково эффективно уменьшают зараженность микрофиляриями. В некоторых работах у препаратов обнаружены сходные слабо выраженные побочные эффекты (миалгия, головная боль, лихорадка), другие исследователи считают ивермектин более безопасным. Ивермектин удобно принимать по схеме однократной или двукратной дозы (после оценки очищающего эффекта дозы 20 мкг/кг дают дозу порядка 400 мкг/кг), но он оказывает минимальное макрофилярицидное действие, поэтому для уничтожения половозрелых гельминтов необходим прием диэтилкарбамазина.

В. Другие паразиты. Установлено, что ивермектин эффективен при заражении Mansonella ozzardi , но не дает эффекта при заражениях М. perstans . Однократная доза препарата частично уничтожает микрофилярии Brugia malayi при минимуме побочных эффектов. При лоаозе он может быть полезен пациентам с высокой степенью заражения микрофиляриями, у которых начальная терапия диэтил-карбамазином вызвала осложнения. Получены многообещающие результаты использования ивермектина как средства лечения стронгилоидозов: при применении однократной дозы 200 мкг/кг уровень излечения может превышать 90 %. Препарат, повидимому, эффективен и для лечения аскаридоза и, возможно, для уничтожения мигрирующих кожных личинок.

Побочные реакции вермектина

Побочный эффект ивермектина напоминает реакцию Мазотти. Максимальное ее проявление обнаруживается через 2 дня после приема однократной энтеральной дозы. Полагают, что реакция вызывается массовой гибелью микрофилярии, а не токсичностью препарата, тем более что ее интенсивность коррелирует с уровнем зараженности кожи паразитами. У туземного населения побочная реакция отмечается в 5-30 % случаев, но она обычно слабо выражена, непродолжительна и подавляется аспирином и антигистаминными средствами. Частота осложнения у взрослого эмигрантского населения (а, возможно, и у местных детей) выше. Реакция Мазотти включает лихорадку (иногда протекающую в течение нескольких дней), головную боль, головокружение, сонливость, слабость, сыпь, усиливающийся зуд, диарею, суставные и мышечные боли, гипотензию, тахикардию, лимфадениты, лимфангиты и периферический отек. Более интенсивно реакция протекает у 1-3 % людей, а тяжелое течение реакции с лихорадкой, гипотензией и брон-хоспазмом — у 0.3 % людей. Может быть необходим прием стероидов в течение нескольких дней. Через 1-3 недели у больных отмечаются припухлости и абсцессы, предположительно в местах скопления половозрелых гельминтов.

Через несколько дней лечения у некоторых пациентов развивается точечное помутнение роговицы. К другим редким офтальмологическим реакциям (которые могут быть связаны и с самим заболеванием) относятся отек глазного века, передние увеиты, конъюнктивиты, кератиты, неврит глазного нерва, хориоретиниты и хориоидиты. Эти реакции обычно не бывают тяжелыми, не вызывают потери зрения и не требуют применения кортикосте-роидов.

Противопоказания и меры предосторожности вермектина

Так как ивермектин увеличивает ГАМКергичес-кую активность, лучше избегать его сочетанного применения с другими препаратами со сходными эффектами, например барбитуратами, бензодиазепинами и вальпроевой кислотой. Ивермектин не следует назначать беременным. Безопасность приема препарата у детей до 5 лет не изучалась. Кормить грудью матерям, принимающим препарат, разрешается не ранее одной недели после приема последней дозы препарата

Ивермектин нельзя вводить пациентам, у которых может быть нарушена проницаемость гемато-энцефалического барьера, например при менингите или африканской сонной болезни.