База лекарств

Триентин (триэтилентетрамин HCI ) является полидентатным хелатирующим агентом, обладающим сродством к меди и эффективным при болезни Вильсона (лентикулярной дегенерации печени). Триентин одобрен в США для применения по этому показанию. Первые сообщения подтвердили, что в этом качестве препарат, возможно, менее токсичен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый эффект при отравлении никелем. Между тем в хронических экспериментах, выполненных на крысах, была обнаружена тератогенность триентина. Сейчас исследуется еще один комплексон для меди, тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, вероятно, менее токсичный (продемонстрировано на овцах). В будущем он может заменить триентин.

Полидентаты . Дефероксамин

Дефероксамина мезилат выделяют из Strepto – mycespilosus . Он активно связывает железо и незначительно — металлы, необходимые организму в следовых количествах. Более того, конкурируя за слабо связанное в железосодержащих белках (гемоси-дерин и ферритин) железо, он не в состоянии конкурировать за железо, включенное в биологические хелатные комплексы, такие как микросомальные и митохондриальные цитохромы и гемопротеины. Следовательно, этот препарат является средством выбора при отравлениях железом. Он может быть полезен и в терапии интоксикаций алюминием при почечной недостаточности ( Jones , 1991).

Дефероксамин слабо всасывается при энтераль-ном приеме. Для получения эффекта он должен назначаться внутримышечно или внутривенно. Предполагают, что он метаболизируется, но пути метаболизма неизвестны. Продукты почти полностью выделяются с мочой, придавая ей темно-красный цвет, если количество свободного железа превосходит объем связанного. Внутривенное введение может привести к гипотоническому шоку вследствие выброса гистамина, особенно при быстром введении. Описано нейротоксическое действие препарата при длительной терапии передозировки железа.

Иногда наблюдаются нежелательные идиосинкразические реакции: покраснение, узловатая эритема, раздражение кишечника и крапивница. Кроме того, осложнения при терапии дефероксамином включают тяжелую коагулопатию, печеночную и почечную недостаточность и инфаркт кишечника.

Использование дефероксамина при отравлении железом описано в главе 32.

Хелатирующие агенты (комплексоны) — наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти соединения обычно представляют собой высокореактивные молекулы с двумя или более электроотрицательными группами, которые образуют стойкие координационно-ковалент-ные связи с катионами металлов. Формирующиеся таким образом комплексы выводятся затем из организма. Действие этих средств является прекрасной демонстрацией использования принципа химического антагонизма. Классический пример — эдетат (этилендиаминтетраацетат — ЭДТА; рис. 59-1).

Эффективность хелатного соединения частично определяется числом лигандов в его составе, способных связываться с металлом. Чем их больше, тем более стабилен металл-хелатный комплекс. В зависимости от числа связей комплекс металл-лиганд может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам. Хелатные соединения содержат в своем составе такие функциональные группы, как —ОН, — SH и — NH , которые могут отдавать электроны для связи с металлами. Такое связывание эффективно предотвращает взаимодействие металлов с подобными группами ферментов, коферментов, клеточных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комплексоны действуют неизбирательно и могут связывать такие ионы, как Са 2+ и Zn 2+ , которые необходимы организму. Результат взаимодействия определяется относительным аффинитетом токсичных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким образом, токсические эффекты при назначении некоторых комплексонов могут быть вызваны связыванием необходимых организму металлов. Проблему можно решить разумным назначением препаратов эссенциальных металлов одновременно с хелатными соединениями.

Относительная эффективность различных хелатных соединений по облегчению выведения металлов из организма частично определяется и фар-макокинетикой хелатов. Чтобы произошло сколько-нибудь значимое снижение уровня металлов, их аффинитет к комплексонам должен быть выше, чем аффинитет к эндогенным лигандам, а относительная скорость обмена металла между эндогенными лигандами и хелатными соединениями должна быть выше, чем скорость элиминации комплексонов. Если комплексон элиминируется быстрее, чем диссоциирует комплекс металл—эндогенный лиганд, он может не достигнуть концентрации, необходимой для эффективной конкуренции с эн-

лексон). Приведенные соображения также подсказывают, что эффективная мобилизация может совершиться только тогда, когда физиологическое распределение хелатных соединений включает компартменты организма, содержащие металл. Например, свинец может накапливаться в костной ткани и быть недоступным для связывания комп-лексонами. Нужно помнить, что в процессе абсорбции тканевой профиль распределения металла со временем может заметно изменяться. Тот же свинец вначале распределяется в мягкие ткани, такие как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Накопление в костной ткани происходит позднее. Следовательно, при выборе комплексона нужно учитывать характер первичного и вторичного распределения металла в тканях. Может оказаться полезной комбинированная терапия двумя или более хелатными агентами, каждый из которых способен проникать в различные ткани-мишени. Далее будут представлены отдельные препараты данной группы.

Рис. 59 -1. Солевая и хелатная формы этилендиаминтет-раацетата (ЭДТА). А. В растворе динатриевой соли ЭДТА ионы натрия и водорода химически и биологически активны. Б. В растворе кальций-двунатрий эдетата кальций связан координационно-ковалентными связями с атомами азота так же, как и обычными ионными связями. Ионы кальция эффективно выводятся из раствора. В. В хелат-ном комплексе свинец-ЭДТА металл включен в пять гетероциклических колец (По: Meyers F . H ., Jawetz Е., Goldfien A . Review of Medical Pharmacology , 7 th ed . Lange , 1980.)

догенными местами связывания. Этот фактор может стать особенно значимым, если выведение осуществляется через образование тройного комплекса (эндогенный лиганд-металл-экзогенный комп-

Некоторые металлы, например железо, являются необходимыми для жизни, другие же, например свинец, присутствуют во всех организмах, но не выполняют биологических функций. Более того, тяжелые металлы, находящиеся в окружающей среде, несут опасность для большинства живых организмов. Возможно, наиболее древние болезни человека отчасти были обусловлены отравлениями тяжелыми металлами при добыче, переработке и использовании их. Даже при современном уровне знаний об этой опасности частота интоксикаций тяжелыми металлами и необходимость эффективной терапии в случае отравления ими остается высокой.

Эти соединения (табл. 58-4) угнетают ацетил-холинэстеразу за счет карбамолирования эстераз-ного участка фермента, т. е. они обладают токсическими свойствами, аналогичными фосфорорганичес-ким инсектицидам. Клинические проявления и лечение интоксикации представлены в главе 7. Клинические эффекты карбаматов более короткие по продолжительности, чем эффекты фосфороргани-ческих соединений. Диапазон между дозами, вызывающими минимальную интоксикацию, и летальными дозами больше у карбаматных, чем у фосфор-органических средств. Спонтанная реактивация холинэстеразы происходит быстрее после ее угнетения карбаматами.

Карбаматные инсектициды относятся к "непостоянно существующим" пестицидам окружающей среды и, как полагают, вызывают незначительное ее загрязнение.

Некоторые из этих средств, перечисленные в табл. 58-3, применяются для борьбы с разнообразными паразитами. Эти пестициды действуют при непосредственном контакте с насекомыми или через растения. В последнем случае вещества проникают в растения и действуют на насекомых, питающихся ими. Некоторые из этих соединений используются в ветеринарии в качестве местных или системных антипаразитарных средств или в случаях, где необходимо продолжительное угнетение холинэстеразы (глава 7). ФОИ всасываются через кожу, а также проникают через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Биотрансформация быстрая, особенно по сравнению с биотрансформацией хлорированных углеводородных инсектицидов.

Токсическое действие на человека

У млекопитающих, так же как и у насекомых, основным эффектом этих средств является угнетение ацетилхолинэстеразы в результате фосфорилиро-вания эстеразного участка. Признаки и симптомы, характеризующие острую интоксикацию, являются следствием ингибирования этого фермента, что приводит к накоплению ацетилхолина. Некоторые вещества обладают также прямой холинергической активностью. Эти эффекты и методы лечения отравлений описаны в главе 7.

Помимо угнетения ацетилхолинэстеразы, некоторые из этих средств способны фосфорилиро-вать другой фермент, присутствующий в нервной ткани. Это так называемая нейротоксическая эс-тераза ( Johnson , 1990; Lotti , 1992). Ингибирование нейротоксической эстеразы приводит к развитию поздних эффектов, характеризующихся полиней-ропатией, сопровождаемой параличом и дегенерацией аксонов ( organophosphorus ester – induced delayed polyneuropathy , OPIDP ). Куры оказались наиболее чувствительными к этому эффекту ФОИ. Данный вид используется для изучения патогенеза поражений и идентификации потенциально нейротоксичных фосфорорганических соединений. На человека нейротоксическое действие оказывает триортокрезилфосфат (ТОКФ), неинсектицидное фосфорорганическое соединение, а из инсектицидов — дихлофос, трихлорфон, лептофос, метамидофос, мипафокс и трихлоронат ( Lotti , 1992). Полинейропатия обычно начинается с чувства жжения и покалывания, особенно в стопах, через несколько дней развивается мышечная слабость. Сенсорные и моторные нарушения могут затрагивать руки и ноги. Нарушается походка и может появиться атаксия. Специфического лечения поздней (отсроченной) нейротоксич-ности не существует.

Токсикология окружающей среды

Фосфорорганические инсектициды не относятся к "постоянно присутствующим" пестицидам. Считают, что они незначительно загрязняют окружающую среду, несмотря на сильное острое токсическое воздействие на организмы.

Эти средства включают 4 группы веществ: ДДТ (хлорофенотан) и его аналоги, гексахлориды бензола, циклодиены и токсафены (табл. 58-2). Они являются арильными, карбоциклическими или гетероциклическими соединениями, содержащими в качестве заместителей хлор. Соединения широко различаются по характеру биотрансформации и способности к накоплению; токсические свойства и величина накопления в организме не всегда коррелируют. Вещества могут всасываться через кожу, а также попадать в организм при дыхании и энте-рально. Однако существуют выраженные количественные отличия между различными производными: раствор ДДТ плохо проникает через кожу, в то время как диелдрин абсорбируется кожей очень эффективно.

Токсическое действие на человека

Острые токсические эффекты действия хлорированных углеводородных инсектицидов на человека качественно сходные. Эти средства инактиви-руют натриевый насос в возбудимых мембранах и вызывают быстрые повторные разряды в большинстве нейронов. Ингибируется также транспорт ионов кальция. В результате нарушается реполяризация и увеличивается возбудимость нейронов. Главный эффект — стимуляция центральной нервной системы. Первым проявлением отравления ДДТ может быть тремор, переходящий в судороги. Для других соединений судороги часто являются первым признаком интоксикации. Не существует специфического лечения острой интоксикации, лечение обычно симптоматическое. Хроническое введение некоторых из этих средств лабораторным животным вызывало увеличение частоты опухолевого роста; но единая точка зрения относительно потенциальных канцерогенных свойств этих веществ отсутствует ( Ames , 1987,1992). Однозначных свидетельств наличия канцерогенных эффектов у человека не получено.

Токсикология окружающей среды

Хлорированные углеводородные инсектициды относятся к "постоянно присутствующим" химикатам. Их распад происходит довольно медленно по сравнению с другими инсектицидами, а факт их бионакопления, особенно в водных экосистемах, хорошо доказан. Миграция инсектицидов в почве зависит от ее состава; присутствие органической материи способствует проникновению этих химикатов в почву, в то время как в песчаных почвах абсорбция происходит плохо. Десорбция из почвы медленная.

Вследствие загрязнения хлорорганическими инсектицидами окружающей среды их применение в Северной Америке и Европе было повсеместно сокращено. Некоторые из них до сих пор применяются в тропических странах.

Эти вещества широко применяются в качестве растворителей, обезжиривающих и чистящих средств. К ним относятся четыреххлористый углерод, хлороформ, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен (перхлорэтилен) и 1,1,1-трихлорэтан (метилхлоро-форм). Значения предельно допустимых концентраций представлены в табл. 58-1.

Механизм действия и клинические эффекты

У лабораторных животных галогенированные углеводороды вызывают угнетение центральной нервной системы, поражение печени и почек. Они также оказывают кардиотоксическое действие. Эти вещества являются депрессантами центральной нервной системы человека, хотя выраженность действия варьирует в значительной степени; хлороформ является наиболее мощным депрессантом и широко применялся в качестве средства для общей анестезии. Хроническое воздействие тетрахло-рэтилена может вызвать нарушение памяти и периферические нейропатии. Гепатотоксичность — обычный токсический эффект, который может развиться у человека после острого или хронического воздействия, а его тяжесть зависит от количества поглощенного вещества. Тетрахлорид углерода — наиболее сильный гепатотропный яд. Нефро-токсические эффекты могут наблюдаться у человека после воздействия тетрахлорида углерода, хлороформа и трихлорэтилена. При изучении последствий воздействия хлороформа, тетрахлорида углерода, трихлорэтилена и тетрахлорэтилена в течение всей жизни у мышей и крыс была обнаружена канцерогенная активность. Последствия продолжительного воздействия на человека низких концентраций указанных веществ изучены еще не полностью.

Лечение

Не существует специфического лечения острой интоксикации галогенированными углеводородами. Способы лечения зависят от поражения тех или иных систем организма ( Arena , 1979).

Известны определенные химические и физические характеристики, важные для оценки потенциальной опасности токсических веществ, присутствующих в окружающей среде. Кроме информации относительно воздействия на различные организмы, для предвидения эффекта загрязнения внешней среды необходимы первичные знания о следующих свойствах веществ: способность к распаду; их распространяемость (распределение) в воздухе, воде и почве; происходит или нет биоаккумуляция; и их перемещение и бионакопление в процессе перемещения по пищевым цепям. Химические вещества, которые плохо распадаются (абиотическим или биометаболическим путем), сохраняются в окружающей среде и, таким образом, могут накапливаться. Липофильные вещества имеют тенденцию биоаккумулировать в жировой ткани организма. Когда токсичное вещество внедряется в пищевую цепь, может происходить его биоконцентрация, когда один биологический вид питается другим и концентрирует в себе химическое вещество. Загрязнители, которые наиболее широко распространены в окружающей среде, плохо распадаются, относительно подвижны в воздухе, воде и почве, биоаккумулируют, а также обладают способностью к биоконцентрации. Были сделаны попытки оценить у человека потенциал биоаккумуляции органических химикатов, обнаруживаемых в окружающей среде ( Geyer , 1986).

В экотоксикологии имеется 3 взаимодействующих компонента: токсичное вещество, окружающая среда и организмы (сообщества, популяции и экосистемы). Экотоксикологические исследования имеют целью определение распространения и способов попадания токсичных веществ в неживую окружающую среду, включая распределение и превращения; поступления и превращения токсичных веществ в биосфере; качественных и количественных токсических последствий для экосистемы.

Токсические реакции могут различаться качественно в зависимости от продолжительности вредного воздействия. Разовое воздействие или многократное токсическое воздействие в течение 1 или 2 дней представляет собой острое токсическое воздействие. Многократные воздействия в течение продолжительного времени являются хроническим токсическим воздействием. В профессиональных условиях труда человек может подвергаться как острому (например, случайный выброс), так и хроническому (постоянная работа с химическими веществами) вредному воздействию, хотя с большей вероятностью люди могут подвергаться хроническим вредным воздействиям химических веществ из окружающей среды (например, загрязнения грунтовых вод). Принимаются во внимание возможные последствия контакта с малыми концентрациями химикатов в течение длительного периода времени; этот тип хронического воздействия называется низкоуровневое продолжительное воздействие. Токсический эффект после острого воздействия может наступить сразу, а может выявляться через различные промежутки времени; последний феномен называется поздняя (отсроченная) токсичность. При хроническом воздействии токсический эффект может не проявляться в течение нескольких месяцев (и даже лет). Вредный эффект, являющийся результатом острого или хронического воздействия химического вещества, может быть обратимым и необратимым. Относительная обратимость токсического эффекта зависит в том числе и от способности пораженного органа к восстановлению.

Способ поступления химических веществ в организм различен при неодинаковых ситуациях воздействия. В промышленных условиях основной путь попадания химического вещества в организм — ингаляционный. Трансдермальный путь также является важным, а вероятность энтерального пути минимальна. Следовательно, меры предупреждения интоксикаций, в основном, направлены на уменьшение поглощения веществ при дыхании или при местном контакте. Атмосферные загрязнители попадают в организм при дыхании, в то время как воздействие соединений, находящихся в воде и почве, происходит энтеральным путем.