База лекарств

После соответствующей диагностики и процедур обеззараживания и назначения антидотов очень важно рассмотреть меры усиления элиминации: форсированный диурез, диализ или обменные процедуры. Если организм пациента способен быстро выводить токсин, сокращается период комы, удаляются метаболиты и уменьшается степень поражения органов. Вот почему важно обладать знаниями о токсикокинетике яда.

В случаях массивных передозировок пути элиминации с ограниченной емкостью часто насыщаются. Препаратами, демонстрирующими концен-трационно-зависимую токсикокинетику при передозировке, являются этанол, салицилаты, фенито-ин, хлоралгидрат, этхлорвинол, некоторые барбитураты, теофиллин и ацетаминофен. В случае отравления этими средствами методы усиления элиминации, содействующие общему очищению организма, могут значительно улучшить клинический исход.

А. Методы, имеющиеся в распоряжении

1 . Теоретически использование процедуры диализа, включая перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузию, необходимо для удаления токсинов, выводимых метаболическими механизмами, которые нельзя усилить.

2 . Почечную элиминацию немногих токсинов можно усилить изменением рН мочи. Подщелачи-вание мочи полезно в случаях передозировки сали-цилатов или фенобарбитала. Форсированный диурез с введением чрезмерных объемов жидкости повышает риск водно-электролитного дисбаланса и ухудшения функции легких.

Б. Диализ (табл. 60-4)

1. Перитонеальный диализ. Это относительно простой и доступный метод. Однако он неэффективен для удаления большинства препаратов.

2. Гемодиализ. Гемодиализ более эффективен, чем перитонеальный диализ, и хорошо изучен. Он содействует коррекции водно-электролитного дисбаланса, а также может усиливать удаление токсических метаболитов, например формиатов в случае отравления метанолом. Эффективность пери-тонеального и гемодиализа зависит от молекулярной массы, водорастворимости, степени связывания с белками, эндогенного клиренса и распределения в организме выводимого токсина. Удаление препаратов этими методами может быть активировано путем увеличения времени диализа или изменения диализирующего средства для связывания токсина. Однако при увеличении продолжительности времени диализа повышается также риск осложнений от этих процедур. Гемодиализ особенно полезен в случаях передозировок с водным и электролитным дисбалансом или когда токсические побочные продукты удалимы.

В. Гемоперфузия. В последние 5 лет для лечения лекарственной передозировки все шире используется гемоперфузия. Кровь откачивается от пациента по венозному катетеру через колонку адсорбирующего материала и затем возвращается к больному. Для предотвращения свертывания крови в картридже необходима системная антикоагуляция гепарином. Гемоперфузия не восстанавливает водно-электролитный баланс и не удаляет всех токсичных продуктов. Тем не менее она может удалить многие высокомолекулярные токсины, слаборастворимые в воде, поскольку перфузионный картридж имеет большую площадь адсорбирующей поверхности, которая прямо перфузируется кровью и не задерживается мембранами. Факторами, лимитирующими скорость удаления токсина при гемо-перфузии, являются аффинитет адсорбирующей смолы к препарату, скорость тока крови через картридж и скорость выравнивания содержания препарата в периферических тканях и крови. В настоящее время изучаются возможности использования различных картриджей при отравлениях.

Хотя в этом отношении исследовано относительно немного токсинов, показано, что гемоперфузия может обеспечить полное очищение организма от салицилатов, фенитоина, этхлорвинола, фенобарбитала, теофиллина и карбамазепина. Такие осложнения, как эмболизация адсорбентом, убывание клеток крови, удаление белков, растворов и стероидов, постепенно минимизируются по мере приобретения клинического опыта.

Г. Выбор используемого метода. Препараты или токсины с чрезмерно высоким объемом распределения, в частности трициклические антидепрессанты и дигоксин, слабо удаляются гемодиализом или гемоперфузией. Поэтому до проведения диализных процедур требуется критический анализ кинетических параметров и возможностей диализа. В табл. 60-4 перечислены случаи, требующие немедленного диализа, те, при которых он используется лишь тогда, когда поддерживающие мероприятия недостаточны, и те, для которых диализ не показан. В токсикологической лаборатории должны измеряться уровни метанола, этиленгликоля, салицилатов, теофиллина, фенобарбитала, параквата и лития в крови в ходе диализа.

Проблемы усиления элиминации хорошо иллюстрируются при интоксикации фенциклидином. Исследования на лабораторных животных подтвердили ограниченность почечного клиренса и малый эффект от изменения рН крови для распределения этого препарата. Тем не менее было показано, что закисление мочи увеличивает его почечный клиренс. Отсасывание из желудка повышает диффузию из плазмы фенциклидина в содержимое желудка На основании этих предварительных данных большое число пациентов получило лечение закислени-ем мочи и отсасыванием из желудка, но с малыми доказательствами эффективности этого метода. Так как интоксикация фенциклидином имеет волнообразную клиническую картину, трудно оценить улучшение состояния больного. Поскольку отравление фенциклидином сопровождается мышечной деструкцией и экскрецией миоглобина с мочой, несоответствующее закисление мочи может увеличить вероятность преципитации миоглобина в почечных канальцах, повышая тем самым вероятность развития почечной недостаточности.

Для определения тяжести отравления важно учесть время от момента приема яда и сравнить его, если возможно, с уровнем токсина в плазме. Важность фактора времени в оценке уровня токсина в плазме особенно хорошо показана для отравлений аспирином. Концентрация аспирина 50 мг/100 мл через 4-6 часов после поступления в желудок соответствует слабой степени интоксикации. Тот же уровень через 36 часов после потребления свидетельствует уже об очень тяжелом отравлении. В основе этого явления лежит тот факт, что клинические проявления токсического действия на некоторые органы-мишени, такие как мозг, могут значительно задерживаться по сравнению с возникновением пиковой концентрации препарата в крови.

Основываясь на первичном физикальном обследовании, возможно поставить предварительный диагноз типа отравления. В табл. 60-1 перечислены характеристики некоторых важных токсических синдромов.

Лабораторные и рентгеновские методы обследования

В токсикологической диагностике полезны следующие лабораторные исследования.

А. Определение газов артериальной крови. Ги-повентиляция может привести к повышению Рсо 2 (гиперкапния). При аспирационной пневмонии или отеке легких, вызванном препаратами, Ро 2 может быть низким. Бедная оксигенация тканей вследствие гипоксии, гипотензии или отравления цианидами приводит к метаболическому ацидозу. Так как показатель Ро 2 отражает только кислород, растворенный в плазме, а не общее содержание кислорода в крови, при отравлении оксидом углерода вопреки выраженному дефициту оксигемоглобина он может оставаться нормальным.

Б. Измерение концентрации электролитов. Должно измеряться содержание натрия, калия, хлора и бикарбонатов. Дефицит анионов рассчитывается вычитанием концентрации анионов из концентрации катионов:

В норме этот показатель не превышает 12-16 мЭкв/л. Он увеличивается в присутствии неиз-меряемых анионов, появление которых сопровождает развитие метаболического ацидоза. Это происходит, например, при диабетическом кетоацидо-зе, почечной недостаточности или шок-индуциро-ванном лактоацидозе. Повышенный дефицит анионов с метаболическим ацидозом могут вызвать аспирин, метанол, этиленгликоль, изониазид и железо (табл. 60-2).

Опасны нарушения физиологического уровня калия в плазме, поскольку они могут привести к сердечным аритмиям. К препаратам, вызывающим гиперкалиемию при нормальной функции почек, относятся собственно калий, блокаторы р-адрено-рецепторов, гликозиды наперстянки, фториды и литий. К препаратам, ассоциирующимся с гипока-лиемией, относятся барий, агонисты р*-адреноре-цепторов, кофеин, теофиллин, диуретики и толуол.

В. Оценка почечной функции. Некоторые токсины оказывают прямое нефротоксическое действие; в других случаях почечная недостаточность развивается вследствие шока, диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания (ДВС) или мио-глобинурии. При отравлении должен быть измерен азот мочевины, уровень креатинина в крови и выполнен анализ мочи. Повышение активности креа-тинфосфокиназы (КФК) в плазме и обнаружение миоглобина в моче свидетельствуют о мышечном некрозе вследствие развития судорог или ригидности мышц. Кристаллы оксалатов в моче говорят о возможном отравлении этиленгликолем.

Г. Определение осмоляльности плазмы. Рассчитываемая осмоляльность плазмы зависит главным образом от содержания в ней натрия и глюкозы и уровня азота мочевины крови ( AMK ). Она определяется по следующей формуле:

2 х Na + (мЭкв/л) + Глюкоза (мг/100 мл)/18 + + АМК(мг/100 мл)/3.

Этот расчетный показатель в норме находится в пределах 280-290 мОсм/кг. Этанол и другие спирты при попадании в организм могут значительно увеличивать измеряемую осмоляльность плазмы, но, поскольку эти вещества не включены в расчет, они вызывают осмолярную разницу:

Осмолярная разница =

Измеренная осмоляльность — Рассчитанная осмоляльность.

При отсутствии значимого уровня осмотически активных молекул токсина осмолярная разница равна нулю. Табл. 60-3 отражает ожидаемую прибавку осмоляльности при отравлениях этанолом, метанолом, этиленгликолем и изопропа-нолом.

Д. Электрокардиограмма. Увеличение длительности комплекса QRS до значений, превышающих 0 .1 с, является типичным для передозировки трициклических антидепрессантов и хинидина (рис. 60-3). Интервал QT может удлиняться при отравлениях хинидином, фенотиазином и трицик-лическими антидепрессантами. Разнообразные атриовентрикулярные блоки и множественные желудочковые аритмии обычны при отравлении наперстянкой. ЭКГ может выявить типичные нарушения, когда передозировку сопровождают гипотермия и дисбаланс электролитов. Гипоксемия при отравлении оксидом углерода может вылиться в ишемические изменения на ЭКГ.

Е. Рентгенологическое исследование. Простой снимок полости живота может оказаться полезным, поскольку некоторые таблетки, особенно железа и калия, могут быть рентгеноконтрастными. Рентген грудной клетки может выявить аспирационную пневмонию или отек легких. При подозрении на черепно-мозговую травму рекомендуется компьютерное томографическое сканирование.

Когда необходимые первичные вмешательства выполнены, можно начать более детальную оценку для постановки уточненного диагноза. Она включает сбор анамнеза и проведение токсикологически ориентированного краткого физикального обследования. Необходимо отслеживать и лечить другие возможные причины комы или судорог, такие как травма головы, менингит или обменные нарушения.

А. Анамнез. В токсикологической практике устные сообщения о количестве и даже типе принятых средств могут быть недостоверны. Для выяснения обстоятельств, в которых произошел инцидент, нужно опросить членов семьи, полицию, пожарных и младший медицинский персонал. В комнату неотложной помощи необходимо доставить все шприцы, пустые бутылки, домашние продукты или медикаменты безрецептурного отпуска, находившиеся в непосредственной близости от пациента с подозрением на отравление.

Б. Физикальное обследование. Краткое обследование должно выполняться с упором на те области, которые с наибольшей вероятностью дадут ключ к токсикологическому диагнозу. Они включают показатели обеспечения жизненных функций, состояния глаз и ротовой полости, кожи, живота и нервной системы.

1. Жизненно важные функции. Во всех токсикологических случаях необходима тщательная оценка кровяного давления, пульса, дыхания и температуры. Гипертензия и тахикардия типичны для передозировки амфетамина, кокаина, фенциклиди-на, никотина и антимускариновых средств. Гипотензия и брадикардия — характерные черты передозировки наркотиков, клонидина, гипно-седатив-ных средств и р-блокаторов. Гипотензия и тахикардия обычны при отравлении трициклическимй антидепрессантами, фенотиазинами и теофиллином. Частое дыхание типично для амфетамина и других симпатомиметиков, салицилатов, оксида углерода и других токсинов, вызывающих метаболический ацидоз. Гипертермию вызывают симпатомиметики, антимускариновые средства, салицилаты и средства, вызывающие судороги или мышечную ригидность. Гипотермия может быть связана с тяжелой передозировкой наркотиков, фенотиазинов и седа-тивных средств, особенно при сочетании отравления с пребыванием на холоде или внутривенными инфузиями растворов комнатной температуры.

2. Глаза. Глаза являются ценным источником токсикологической информации. Сужение зрачков (миоз) типично для приема высоких доз наркотиков, клонидина, фенотиазинов, фосфорорганичес-ких инсектицидов и других ингибиторов холинэстеразы, а также глубокой комы, вызванной седатив-ными средствами. Расширение зрачков (мидриаз) обычно для действия амфетамина, кокаина, ЛСД, атропина и других м-холинолитических средств. Горизонтальный нистагм характерен для интоксикации фенитоином, алкоголем, барбитуратами и другими седативными средствами. Присутствие как горизонтального, так и вертикального нистагмов весьма подозрительно на отравление фенциклиди-ном. Птоз и офтальмоплегия являются характерными чертами ботулизма.

3. Рот. При обследовании рта можно выявить признаки ожогов едкими веществами или обнаружить сажу от вдыхания дыма, отметить типичный запах алкоголя, углеводородных растворителей, паральдегида или аммиака. Некоторые врачи могут распознать отравление цианидами по запаху горького миндаля. Известно, что при интоксикациях мышьяком и фосфорорганическими соединениями ощущается запах чеснока.

4. Кожа. При отравлениях атропином и другими антимускариновыми средствами кожа часто красная, горячая и сухая. Повышенная потливость наблюдается при действии фосфорорганических соединений, никотина и симпатомиметиков. Цианоз может быть вызван гипоксемией или метгемо-глобинемией. При иктеричности можно заподозрить некроз печени, вызванный отравлением аце-таминофеном или грибами Amanita phalloides .

5. Живот. Обнаруживаемый при обследовании живота илеус типичен для отравления антимускариновыми, наркотическими и седативными средствами. Гиперактивные кишечные звуки, абдоминальные спазмы и диарея обычны при отравлениях фосфорорганическими соединениями, железом, мышьяком, теофиллином и A . phalloides .

6. Нервная система. Необходимо тщательное неврологическое обследование. Локальные судороги и двигательная заторможенность указывают скорее на органические повреждения (такие, как травматическое внутричерепное кровотечение), чем на токсическую или обменную энцефалопатию. Нистагм, дизартрия и атаксия типичны для отравлений фенитоином, алкоголем, барбитуратами и другими седативными средствами. Ригидность и гиперактивность мышц обычны для действия метаквалона, галоперидола, фенциклидина и симпатомиметичес-ких средств. Судороги часто вызываются передозировкой трициклических антидепрессантов, тео-филлина, изониазида и фенотиазинов. При глубокой коме, вызванной наркотиками и гипно-седатив-ными препаратами, могут наблюдаться вялая кома с отсутствием рефлексов и даже изоэлектрическая ЭЭГ, имитирующая смерть мозга.

В большинстве случаев отравлений основой лечения является поддерживающая терапия. Понимание общих механизмов смерти, вызванной отравлением, может помочь подготовке врача к эффективному лечению больных.

Многие токсины угнетают центральную нервную систему, приводя к ступору или коме. У коматозных больных часто нарушается проходимость дыхательных путей и сам акт дыхания, что может закончиться смертью в результате обструкции дыхательных путей при западении языка, аспирации желудочного содержимого в трахеобронхиальное дерево или остановки дыхания. Это наиболее частые причины смерти при передозировке наркотиков, барбитуратов, алкоголя и других гипноседативных средств.

При отравлении часто встречаются также сердечно-сосудистые токсические реакции. Гипотен-зия может быть следствием прямого угнетения сократимости миокарда, гиповолемия — перераспределения жидкости или потери жидкости или крови; периферический сосудистый коллапс вызывается блокадой опосредуемого сс-адренорецептора-ми сосудистого тонуса, бради- или тахиаритмии — прямыми кардиальными влияниями. Гипотензия обычно развивается при передозировке трицикли-ческих антидепрессантов, фенотиазинов, р-адре-ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, тео-филлина, фенобарбитала и других гипно-седатив-ных средств. Гипотензия может быть и результатом гипотермии, вызванной отравлением с нарушениями температурной регуляции. Гипотермия часто усугубляется быстрым внутривенным введением жидкости комнатной температуры (24 и С). При передозировке многих кардиоактивных средств, таких как амфетамин, кокаин, трициклические антидепрессанты, дигиталис и теофиллин, случаются летальные аритмии, в частности желудочковая тахикардия и фибрилляция.

Если отравление вызвано цианидами, сероводородом, оксидом углерода и другими ядами, которые вмешиваются в транспорт и утилизацию кислорода, несмотря на адекватную вентиляцию и назначение кислорода, может развиться клеточная гипоксия. Она проявляется тахикардией, гипотонией, тяжелым лактоацидозом и признаками ишемии на ЭКГ.

К смерти могут привести судороги, мышечная гиперактивность и ригидность. Судороги опасны провокацией легочной аспирации, гипоксии и лак-тоацидоза. Вследствие поддерживающейся мышечной гиперактивности развивается гипертермия, способствующая разрушению мышц и миоглобинурии, почечной недостаточности, лакто-ацидозу, гиперкалиемии и повреждению головного мозга, т. е. картине типичного теплового удара. Препараты и токсины, которые могут вызвать судороги, — это трициклические антидепрессанты, теофиллин, изониазид, фенотиазины, кокаин, литий, стрихнин и хлорированные углеводороды (камфора и линдан).

Поражение других органов и систем после отравления нередко отсрочено. Так, паракват специфически атакует легочную ткань, приводя к пнев-мофиброзу через несколько дней после потребления. Массивный некроз печени после отравления ацетаминофеном или некоторыми грибами вызы : вает печеночную энцефалопатию и смерть через 24-48 часов после приема.

Наконец, некоторые пациенты умирают до госпитализации в результате травматических повреждений, обусловленных поведенческими эффектами принятых препаратов. Интоксикация алкоголем и другими гипно-седативными средствами является фактором, часто содействующим дорожно-транспортным инцидентам. Находясь под действием галлюциногенов (например, фенциклидина), человек может погибнуть из-за неадекватных поступков или от падения с высоты.

Знание общей фармакологии помогает врачу предупредить серьезные токсикодинамические проблемы в диагностике отравления и ведении пациента с интоксикацией. Общие принципы дозозави-симости, описанные в главе 2, имеют решающее значение в определении серьезности положения. При рассмотрении квантовых зависимостей доза- эффект должны приниматься во внимание как те рапевтический индекс, так и перекрывание кривых терапевтического и токсического эффектов. Граница безопасности учитывает последний фактор. К примеру, как показано на рис. 60-1, препараты А и Б имеют одинаковый терапевтический индекс.

Однако вероятность вызвать непреднамеренную интоксикацию намного больше у препарата Б, поскольку его кривая токсического ответа в значительно большей степени перекрывает диапазон терапевтических доз, чем в случае препарата А. Для некоторых лекарств, например гипно-седативных, основной токсический эффект является прямым продолжением терапевтического действия, как показывает их градуальная кривая доза— эффект (рис. 60-2). В случае препарата с пологой кривой (препарат А) для проявления летального эффекта может потребоваться 100-кратное превышение терапевтической дозы. В противоположность этому препарат с более крутой кривой (Б) может вызвать смертельный исход при 10-кратной передозировке.

У многих препаратов может происходить наложение различных по механизму действия терапевтических и токсических эффектов. Так, интоксикация препаратами, которые обладают атропинопо-добными эффектами (например, трициклическими антидепрессантами), снижает потоотделение, затрудняя рассеивание тепла. С другой стороны, при этом возможны также повышение мышечной активности или судороги; продукция тепла в организме тем самым еще более повышается, что может привести к летальному перегреву. Передозировка средств, которые угнетают сердечно-сосудистую систему, в частности блокирующих р-адренорецеп-торы или барбитуратов, может глубоко нарушать не только функции органов-мишеней, но и все функции, зависящие от кровотока. Они включают почечную и печеночную элиминацию токсина и любых других средств, которые могут быть назначены. Напротив, недостаток тканевой перфузии при падении кровяного давления может привести к временному снижению уровня препарата в органе-мишени. Когда же давление восстанавливается до адекватного уровня, увеличившаяся доставка токсина может существенно усилить интоксикацию. В результате бывает трудно понять колебания выраженности признаков отравления. Таким образом, должное внимание к токсикодинамике яда способствует лучшему пониманию изменений в состоянии больных с интоксикацией.

Объем распределения

Объем распределения ( V , i ) определяется как действительный объем, в котором распределяется вещество в организме. Он рассчитывается исходя из введенной дозы и конечной концентрации в плазме: V d = доза/концентрация (глава 3). Если вещество легко связывается тканями или иным способом удаляется из плазмы, то его концентрация в плазме будет низкой, a Vj очень большим. При большом V d препарат труднодоступен для мероприятий, нацеленных на очищение крови, в частности для гемодиализа. К препаратам с большим объемом распределения (> 5-10 л/кг) относятся антидепрессанты, фенотиазины, линдан и фенциклидин (РСР), с относительно малым объемом распределения (< 1 л/кг) — теофиллин, салицилаты, фенобарбитал, литий и фенитоин (табл. 3-1).

Клиренс

Клиренс — это величина объема плазмы, который очищается от вещества за единицу времени. Для большинства лекарств общее количество препарата, удаляемого за единицу времени, так же как и клиренс, зависит от его концентрации в плазме. Организм имеет внутренние механизмы очищения от препарата, и общий клиренс является суммой клиренсов, определяемых экскрецией почками, метаболизмом в печени и удалением с потом, фекалиями и выдыхаемым воздухом (глава 3). При планировании стратегии детоксикации важно знать долю каждого органа в общем клиренсе. Например, если 95 % препарата метаболизируется в печени и только 5 % выводится путем почечной экскреции (например, фенциклидин), то даже существенное повышение мочеотделения будет иметь слабое влияние на общую элиминацию.

Передозировка может изменять обычные фар-макокинетические процессы, и это необходимо учитывать при прогностической оценке кинетики препарата у отравленного пациента. Например, растворение таблетки или время эвакуации из желудка может изменяться так, что максимальное проявление эффектов токсина задерживается. Препараты могут повреждать желудочно-кишечный тракт и вследствие этого нарушать всасывание. Если превышена способность печени метаболизировать лекарство, то его избыток будет попадать в кровоток. При существенном увеличении концентрации лекарственного вещества в крови происходит насыщение связывающей способности тканей и белков, что приводит к возрастанию фракции свободного препарата и более выраженному токсическому действию. В обычных дозах большинство препаратов элиминируется со скоростью, пропорциональной концентрации в плазме (кинетика первого порядка). Если концентрация в крови очень высока и возможности нормального метаболизма превзойдены, скорость элиминации может стать фиксированной (кинетика нулевого порядка). Это изменение кинетики может значительно продлить период полувыведения вещества в плазме и тем самым повысить его токсичность.

Металлическая ртуть ("подвижное серебро"), единственный металл, который является жидкостью в обычных условиях, всегда привлекал интерес людей. Давно известно, что добыча ртути вредит здоровью. С тех пор, как промышленное использование ртути стало обычным (последние 200 лет), выявлены новые формы токсичности, для которых доказана связь с неорганическими соединениями этого элемента или с собственно металлом. В 1953 г. в японском рыбачьем поселке Минамата случилась таинственная эпидемия. Поселок располагался около стоков большого предприятия, на котором производится виниловый пластик. Эпидемия отравлений была следствием потребления рыбы, выловленной в водах, загрязненных стоками этой фабрики. Виновником оказалась метилртуть, образующаяся в океанской воде при действии бактерий на неорганическую ртуть из стоков.

К главным источникам неорганической ртути, представляющим токсическую опасность, относятся материалы, используемые в стоматологических лабораториях, консерванты для дерева, гербициды, инсектициды, спермицидные гели, средства для фейерверков, электробатарейки, термометры, барометры, измерительные приборы, а также производство хлора и гидрооксида натрия. Органические соединения ртути применяют как фунгициды для обработки зерна и для предупреждения развития плесени.

Фармакокинетика

Всасывание ртути значительно варьирует в зависимости от химической формы металла. Элементарная ртуть умеренно летуча и способна абсорбироваться из легких (табл. 59-1). Она слабо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Основным источником развивающегося отравления является вдыхаемая ртуть. Потенциально угрожают здоровью и летучие короткоцепочечные органические алкилртутные соединения. После всасывания ртуть распределяется в тканях за несколько часов с образованием наибольших концентраций в проксимальных почечных канальцах. Она быстро связывается с сульфгидрильными группами. Выводится ртуть в основном с мочой, хотя некоторое количество удаляется через желудочно-кишечный тракт и потовые железы. Большая часть попавшей в организм неорганической ртути выводится в течение одной недели, но головной мозг и почки удерживают ртуть на более длительный период.

Синдромы острого и хронического отравления ртутью зависят от формы соединения. Принятая внутрь металлическая ртуть дает незначительный токсический эффект. Очень токсичен хлорид ртути, вызывающий острые почечные нарушения. Органические меркуриаты, особенно метилртуть, более полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Короткоцепочечные органические соединения ртути обычно концентрируются в центральной нервной системе и поэтому не обладают не-фротоксичностью. Не существует неоспоримых свидетельств того, что ртутная амальгама в стоматологических наполнителях опасна для пациента.

Основные формы ртутной интоксикации

А . Острая. Острые отравления ртутью наиболее часто происходят из-за вдыхания высоких концентраций ее паров. Симптомы включают боль в груди, поверхностное дыхание, металлический привкус во рту, тошноту и рвоту. Позднее развивается острое поражение почек. Если пациент выживает, на третий или четвертый день появляются тяжелый гингивит и гастроэнтерит. В наиболее тяжелых случаях возникают сильный мышечный тремор и нарушения психики.

Б . Хроническая. Хроническое отравление ртутью иногда сложно диагностировать. Часто предъявляются жалобы на заболевания полости рта и желудочно-кишечные расстройства, могут наблюдаться признаки почечной недостаточности. При отравлении обычны гингивит, обесцвечивание десен и расшатанность зубов. Могут быть увеличены слюнные железы. Нередко возникает тремор, охватывающий пальцы, руки и ноги. Хроническое отравление ртутью может напоминать лекарственную интоксикацию, дисфункцию мозжечка или болезнь Вильсона. Часто наблюдается изменение почерка. Описаны офтальмологические симптомы, в том числе отложение ртути в хрусталике. Указывают на изменения личности с необычайно сильными страхами, невозможностью сконцентрироваться и раздражительностью. Это психологическое расстройство известно как эретизм.

Для постановки диагноза хронического ртутного отравления в первую очередь должен быть установлен источник воздействия, так как концентрации ртути в организме широко варьируют, очевидно благодаря фармакокинетическим факторам. Для диагностики может быть полезен анализ волос.

Лечение

А. Острое. Лечение острого ртутного отравления состоит в устранении источника загрязнения и применении хелатирующей терапии. В течение первых 48 часов внутримышечно каждые 4 часа вводят димеркапрол в дозе 3-5 мг/кг. В последующие 10 дней интервал между инъекциями увеличивают до 12 часов. Есть сведения, что сукци-мер более эффективен и менее токсичен, чем димеркапрол ( Jones , 1991). Если развивается почечная патология, потребуется гемодиализ. Активированный уголь не связывает ртуть в желудочно-кишечном тракте.

Б. Хроническое. В этом случае полезным может оказаться сукцимер. Для наблюдения за эффективностью повышающегося выведения нужно монито-рировать уровень ртути в моче. Лечение отравлений органической ртутью разработано недостаточно. Назначение хелатирующих соединений требует дальнейшего изучения.

Каждый год в США происходит более миллиона случаев острых отравлений. Большинство смертей является следствием намеренной суицидной передозировки лекарственных средств или токсичных соединений. В последние 20 лет в результате разработки безопасной упаковки и эффективного обучения предупреждению отравления детская смертность из-за случайного потребления токсичных продуктов значительно снизилась.

Несмотря на относительно высокую частоту отравлений, они редко оканчиваются смертью, если жертва быстро получает медицинскую помощь и хорошую поддерживающую терапию. Тщательное лечение обструкции дыхательных путей, дыхательной недостаточности, гипотонии, судорожных припадков и терморегуляторных расстройств способствует росту выживаемости больных с передозировкой, достигших госпитального этапа.

В этой главе дается обзор механизмов развития отравлений, первой помощи при передозировке, диагностики токсических синдромов и специализированного лечения отравлений, включая методы ускорения элиминации препаратов и токсинов.

Элементарный мышьяк и его соединения широко распространены в природе. Мышьяк — это распространенный загрязнитель каменного угля и руд многих металлов, особенно меди, свинца и цинка. В промышленности источниками мышьяка являются преимущественно угольные электростанции и плавильные печи. В США приблизительно 1.5 миллиона работающих потенциально подвергаются воздействию соединений мышьяка.

Токсикологическое значение имеют такие химические формы мышьяка, как элементарный мышьяк, неорганический мышьяк, органические соединения мышьяка и газ арсин ( AsH 3 ). Наиболее токсичными являются трехвалентный мышьяк и арсин.

Мышьяк использовали в античной Греции и в Древнем Риме как терапевтическое средство и как яд. Не так давно (вплоть до появления пенициллина) мышьяк применяли в терапии сифилиса и как тонизирующее средство в растворе Фоулера. Сегодня его терапевтическое применение ограничивается лечением трипаносомоза, поражающего центральную нервную систему. Наиболее часто с немедицинскими целями соединения мышьяка используются как инсектициды, гербициды, фунгициды, алгициды (уничтожение водорослей) и консерванты для дерева, а также в полупроводниковых микросхемах, в сплавах и при выплавке стекла.

Фармакокинетика

Мышьяк и его соединения содержатся во внешней среде и в пищевых продуктах, поскольку они присутствуют в океанической воде, особенно в устьях морских лагун вблизи промышленных районов. Большие количества мышьяка могут обнаруживаться в алкогольных напитках при неправильном их изготовлении. Многие виды морепродуктов содержат нетоксичные формы мышьяка. Эти загрязнения из внешней среды могут способствовать повышению уровня мышьяка в моче, поскольку при обычном анализе различные его формы не дифференцируются. Среднесуточное поглощение мышьяка из источников окружающей среды составляет менее 1 мг. Общее содержание мышьяка в организме у взрослых примерно 20 мг, в основном в костях и в меньшей степени в волосах и кожа Неорганический мышьяк может абсорбироваться из легких, кишечника и редко — через неповрежденную кожу (табл. 59-1).

Всасывание соединений мышьяка в желудочно-кишечном тракте зависит от их водорастворимос-ти. Трехвалентные арсенаты слаборастворимы, а пятивалентные — более растворимы. Органические соединения мышьяка обычно плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Мышьяк способен проникать через плаценту и может нанести вред плоду. Трехвалентная форма мышьяка экскретиру-ется медленно, главным образом с фекалиями, тогда как пятивалентная более быстро экскретирует-ся с мочой в метилированном виде. Всасывание мышьяка через кожу зависит от его жирорастворимое™: у трехвалентной формы жирорастворимость больше, чем у пятивалентной. Неорганические соединения трехвалентного мышьяка частично окисляются в организме до пятивалентной формы, а некоторые — метилируются.

Фармакодинамика

Все основные токсические эффекты неорганических соединений мышьяка можно отнести за счет его трехвалентной формы. Трехвалентный мышьяк ингибирует тиоловые ферменты и разрушающе действует на эпителиальную выстилку респираторного и желудочно-кишечного трактов, на кожу и другие ткани. В первую очередь трехвалентным мышьяком поражаются нервная система, костный мозг, печень, кожа и дыхательные пути. Мышьяк признан канцерогеном для человека ( Bates , 1992).

Основные формы интоксикации мышьяком

А . Острые и подострые формы отравления неорганическим мышьяком . Эти отравления могут вызвать сильную тошноту, рвоту, абдоминальные боли, раздражение кожи, ларингит и бронхит. Гастроэнтерит бывает очень тяжелым, вплоть до геморрагического. Выдыхаемый воздух и фекалии приобретают сладкий металлический чесночный запах. Характерен стул типа "рисового отвара". Трехвалентные формы мышьяка поражают также капилляры, вызывая повышение проницаемости, дегидратацию, шок и смерть. Если пациент пережил острый период, могут последовать угнетение костного мозга, энцефалопатия и невропатия с нарушением чувствительности.

Лечение острого отравления мышьяком включает стимуляцию рвоты или промывание желудка, коррекцию дегидратации и электролитного дисбаланса, поддерживающую терапию для печени и других пораженных органов и тканей. В тяжелых случаях немедленно назначают хелатную терапию ди-меркапролом: 3-5 мг/кг внутримышечно каждые четыре часа в течение 48 часов. Димеркапрол продолжают вводить в течение последующих 10 дней с интервалом в 12 часов, пока выявляется экскреция мышьяка с мочой. По некоторым данным, сукци-мер более эффективен, чем димеркапрол ( Jones , 1991).

Б. Хроническое отравление неорганическим мышьяком. В этом случае могут наблюдаться прободение носовой перегородки, раздражение кожи, сенсорная невропатия, выпадение волос, угнетение костного мозга, жировая инфильтрация печени или поражение почек. Кожные проявления включают расширение сосудов кожи и бледность (вследствие анемии), выливающиеся в характерный комплекс "молока и роз". Длительное воздействие мышьяка может привести к гиперкератозу ладоней и стоп, усилению пигментации кожи, выпадению волос и белой исчерченности ногтей. Иногда из-за хронической тошноты и желудочно-кишечных расстройств возникает кахексия. Обычными являются конъюнктивит и раздражение слизистых оболочек гортани и дыхательных путей.

Лабораторная диагностика отравления неорганическим мышьяком может быть затруднена. Уровни мышьяка в моче, волосах и ногтях — это показатели предшествующего воздействия, но не интоксикации. Содержание мышьяка в моче изменяется при потреблении морепродуктов. При минимальной вероятности воздействия и употреблении в пищу среднего количества морепродуктов экскреция мышьяка с мочой не превышает 100 мкг за 24 часа. Для диагностики значимы лабораторные свидетельства подавления костного мозга, изменения в функциональных пробах печени, протеину-рия и гематурия.

В. Отравления органическим мышьяком . Эти отравления относятся к редким. Органические соединения мышьяка абсорбируются в разной степени в зависимости от их валентности и обычно быстро экскретируются. Органические соединения мышьяка, находящиеся в бензине, в большинстве случаев не превращаются в неорганический мышьяк. Механизм токсичности органического мышьяка включает ингибирование тиоловых ферментов, особеннно в центральной нервной системе. Иногда наблюдаются повреждения серого и белого вещества мозга.

Г. Отравления арсином . Арсин ( AsH 3 ) известен как один из самых мощных гемолитических агентов. Он первично абсорбируется ингаляционным путем. Арсин соединяется с гемоглобином и окисляется до соединения, вызывающего гемолиз. Разрушение эритроцитов ведет к гемоглобинурии, приводящей к острой почечной недостаточности. Обнаруживаются распространенные повреждения почечных канальцев наряду с утолщением клубочко-вых базальных мембран. Начальные симптомы отравления — темная моча, желтуха и сильные абдоминальные боли. При тяжелом отравлении повышается уровень мышьяка в моче. К лабораторным находкам относятся гемолиз и тяжелая анемия. Для предупреждения разрушения эритроцитов хелати-рующая терапия бесполезна. Исход острого отравления арсином определяют поддерживающие меры, прежде всего обменная трансфузия и гемодиализ при почечной недостаточности.

Д . Другие проявления отравлений мышьяком . Обнаружено, что у пациентов, подвергшихся длительной терапии неорганическими соединениями мышьяка, особенно раствором Фоулера, при псориазе и других кожных заболеваниях, повышена вероятность возникновения рака кожи. Исследование здоровья рабочих плавильных производств в США подтверждает возрастание риска заболевания раком дыхательной системы, которое, вероятно, зависит от дозы мышьяка. Поскольку работники плавильных цехов соприкасаются со множеством вредных и сопутствующих факторов, повышающих риск респираторного канцерогенеза, для определения степени опасности необходимы дальнейшие исследования. Попытки продемонстрировать канцерогенный потенциал соединений мышьяка на животных не удались. В тестировании на мутагенность, особенно в тесте Эймса, не выявлен однозначный мутагенный эффект мышьяка, хотя хромосомные нарушения были описаны. Вопреки неопределенности результатов экспериментальных исследований мышьяк сегодня причислен к канцерогенам в отношении кожи и легких человека. Возможно его участие в развитии рака печени, органов желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы, почек и мочевого пузыря ( Bates , 1992).

Токсические эффекты свинца составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание в мире. Свинец в настоящее время широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы. Свинец не выполняет полезных функций в организме человека.

Фармакокинетика

Металлический свинец медленно, но постоянно всасывается ингаляционнО к из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

Всосавшись из респираторного или желудочно-кишечного тракта, свинец связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник свинец выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскре-тируются с потом и материнским молоком.

Фармакодинамика

Свинец способен образовывать комплексные связи со многими соединениями . Он нарушает функцию ферментов и поражает различные органы и системы.

А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-гибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

Б. Нервная система. Свинец поражает как периферическую, так и центральную нервную систему. Связь неврологических нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгиба-тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще всего начинается с судорог, что связано с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-альное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно известно, что отравления свинцом сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестику-лярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

Основные формы свинцовой интоксикации

А. Отравления неорганическим свинцом

1. Острое отравление неорганическим свинцом сегодня встречается редко. Обычно оно происходит на производстве в результате ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.

2. Хроническое отравление свинцом вызывает слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор, уменьшение массы тела, головную боль и желудочно-кишечную симптоматику. Сочетание повторных приступов абдоминальных болей и слабости разги-бательных мышц без нарушений чувствительности указывает на возможное свинцовое отравление. Наиболее характерным для хронического свинцового отравления неврологическим признаком является слабость мышц запястья.

Диагноз подтверждается определением уровня свинца в крови и выявлением нарушений порфи-ринового обмена. Если исключена железодефицит-ная анемия, для диагностики хронического свинцового отравления может быть полезна цинк-эрнтро-цит-протопорфириновая проба. В мазках периферической крови нередко обнаруживается базофиль-ная зернистость. Отложения свинца в длинных костях не так характерны для отравления, как свинцовая кайма на деснах. В сложных случаях для подтверждения сомнительного диагноза свинцового отравления используется проба связывания с ЭДТА или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.

Б. Отравления органическим свинцом. Эти отравления обычно вызываются тетраэтил- или тет-раметилсвинцом, которые входят в состав бензина как антидетонирующие агенты. Органический свинец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он быстро всасывается через кожу и респираторный тракт. Тяжелые отравления происходят из-за намеренного "нюхания" бензина. В итоге развиваются острые расстройства центральной нервной системы. Они могут быстро прогрессировать, вызывая галлюцинации, нарушения сна, головную боль и раздражительность (как при тяжелой алкогольной абстиненции). Гематологические нарушения при отравлении органическим свинцом незначительны. Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-ся в печени до триалкилсвинца и неорганического свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в развитии острого отравления. Хроническое отравление органическим свинцом, к счастью, является редкой патологией. Большей частью его вредное действие наблюдается при очистке бензиновых цистерн или из-за нюхания этилированного бензина. При массированном воздействии органического свинца судорожные припадки могут окончиться комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче (иногда он повышен) трудно судить о тяжести отравления органическим свинцом.

Лечение

А. Отравления неорганическим свинцом. Их

лечат, немедленно прекращая вредное воздействие и используя хелатирующую терапию. При тяжелых интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно

8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, отравившимся свинцом, внутримышечно ввести димеркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан детям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-цимера. Как руководство для терапии необходим мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступность сукцимера делает ненужным использование пеницилламина. Не рекомендуется лечение пациентов, не имеющих симптомов, хелатирующими соединениями. Противопоказано и профилактическое назначение хелатирующих агентов рабочим, подвергающимся воздействию свинца, так как оно может повысить всасывание металла из желудочно-кишечного тракта. После прекращения терапии хелатами необходимо периодически оценивать уровень свинца в крови и состояние порфиринового обмена для выявления возможного рикошетного повышения содержания металла, если он начинает высвобождаться из костной ткани.

Б. Отравления органическим свинцом. Первая помощь в этом случае состоит в обеззараживании кожи и предупреждении дальнейшего воздействия органического свинца. Лечение судорожных припадков требует разумного использования антикон-вульсантов.