Празиквантел эффективен для лечения всех видов шистосомозов и большинства других трематод-ных и цестодных инвазий, включая цистицеркозы. Безопасность и эффективность препарата при однократном энтеральном приеме в антигельминтной дозе позволяют проводить массовое лечение различных инвазий. Празиквантел не эффективен в отношении Fasciola hepatica и при эхинококкозах. В США препарат предназначается пока только для лечения шистосомозов, но является препаратом выбора (как лекарство, проходящее клинические испытания) при многих других инвазиях цестода-ми и трематодами.
Химия и фармакокинетика празиквантела
Празиквантел — это синтетическое производное изохинолин-пиразина. Препарат следует хранить при температуре ниже 30 °С. Он быстро всасывается, биодоступность после энтерального приема составляет около 80 %. Максимальная концентрация неизмененного препарата в сыворотке 0.2-2 мкг/мл достигается через 1 -3 часа после приема терапевтической дозы. Примерно 80 % препарата связывается с белками плазмы. Содержание празиквантела в спинномозговой жидкости равно 14-20 % от концентрации препарата в плазме, а в желчи, грудном молоке и фекалиях — 10-20 %. Большая часть препарата быстро метаболизируется до неактивных моно-и полигидроксилированных продуктов после первого прохождения через печень; период его полувыведения составляет 0.8-1.5 часа, а метаболитов — 4-6 часов. Празиквантел выводится преимущественно через почки (60-80 %) и с желчью (15-35 %).
Фармакологические эффекты празиквантела
У человека не выявлено существенных изменений в биохимических или гематологических тестах. Иногда наблюдается временное увеличение показателей функциональных тестов печени или некоторые электрокардиографические изменения, но значительных поражений жизненно важных органов не обнаруживается. В случае тяжелой дисфункции печени концентрация препарата в плазме возрастает.
У животных в эксперименте не отмечалось никаких эффектов до 100-кратного увеличения терапевтической дозы, когда начинали проявляться признаки токсического действия на центральную нервную систему.
Всестороннее изучение мутагенности, канцеро-генности, эмбриотоксичности и тератогенности препарата дало отрицательные результаты. Однако в единичном исследовании (не подтверждено другими авторами) утверждается, что празиквантел и его метаболит, выделенный из мочи, действуют как мутаген или комутаген в тестовых системах S . typhimurium и клеток млекопитающих. Напротив, по последним данным, празиквантел не представляет токсической опасности для генетического аппарата.
Противоглистное действие празиквантела
Пороговая терапевтическая концентрация пра-зиквантела в сыворотке составляет приблизительно 0.3 мкг/мл. Несмотря на незначительное время полувыведения, празиквантел является активным средством, тогда как его метаболиты не проявляют активности. Однако очевидно, что для уничтожения тканевых паразитов необходимы также антитела к ним, вырабатываемые в организме хозяина.
Действие празиквантела in vitro на всех плоских червей одинаково: препарат увеличивает проницаемость клеточной мембраны для кальция, приводя к заметным сокращениям мускулатуры гельминта, за которыми следует паралич. Происходит вакуолизация и дезинтеграция наружных покровов, что приводит к смерти паразита. Хотя гельминты F . hepatica всасывают препарат, он не оказывает на них никакого действия и инвазия не излечивается.
На модели экспериментального шистосомоза показано, что празиквантел эффективен как в отношении половозрелых гельминтов, так и незрелых гельминтов. Половозрелые шистомы быстро иммо-билизируются и затем пассивно перемещаются к печени. При сочетанном введении животным празиквантела в высокой дозе с церкариями в количестве, достаточном для инвазии, все незрелые формы гельминтов уничтожаются, следовательно, празиквантел дает профилактический эффект.
Клиническое применение празиквантела
Таблетки празиквантела принимают с жидкостью после еды; их необходимо немедленно проглатывать без разжевывания, потому что горький вкус может вызвать позывы на рвоту. Если предусмотрен прием препарата более чем один раз в день, интервал между дозами должен составлять 4-8 часов.
А. Шистосомоз. Празиквантел является препаратом выбора при всех формах шистосомоза. Его принимают по 20 мг/кг с интервалами 4-6 часов до получения трех доз. В некоторых регионах были эффективны и другие схемы лечения, предусматривающие уменьшение суммарной дозы: 40 мг/кг однократно в отношении S . haematobium и 40 мг/кг, разделенных на два введения, в отношении S . mansard . Высокий уровень излечения достигается, когда пациентов наблюдают в течение 3-6 месяцев; даже у не излечившихся полностью пациентов заметно уменьшается число яиц гельминтов. Препарат эффективен у взрослых и детей и в целом хорошо переносится пациентами с гепатоспленальной стадией развития заболевания. Однако неясно, можно ли безопасно использовать препарат во время острой стадии заболевания (лихорадка Катая-ма), потому что высвобождение антигенов из неполовозрелых умирающих гельминтов может привести к обострению симптомов. Применение препарата в профилактических целях не изучалось. При шистосомозах резистентность к празиквантелу, видимо, не развивается.
Б. Клонорхоз и описторхоз. Назначение празик-вантела по 25 мг/кг 3 раза в день в течение дня при заражении Opisthorchis и в течение двух дней при клонорхозе приводит к почти 100 % излечению.
В. Парагонимоз. При приеме препарата в дозе 25 мг/кг 3 раза в день в течение двух дней эффективность лечения больных легочным парагонимо-зом составляет 89-100 %.
Г. Тениоз и дифиллоботриоз. При инвазии Т. saginata и Т. solium разовый прием 10 мг/кг пра-зиквантела приводит к излечению в 97-100 % случаев. В областях эндемического распространения цистицеркоза может быть более безопасно при равной эффективности использование дозы 2.5 мг/кг. Единичная доза 25 мг/кг дает примерно такие же результаты при инвазиях D . latum . Обычно в пределах 24-48 часов после приема лекарства распадающиеся гельминты выводятся посредством нормальной перистальтики. Нет необходимости принимать слабительные средства до или после лечения. Если сколекс не был найден или его поиск не проводился, излечение можно считать полным только при отсутствии регенерировавших сегментов через 3-5 месяцев после терапии. Для избавления от Т. solium рекомендуется прием эффективного слабительного (например, 15—30 г магния сульфата) через 2 часа после лечения для выведения всех зрелых сегментов до того, как произойдет высвобождение яиц из разрушающихся сегментов. Поскольку празиквантел не уничтожает яиц, теоретически возможно, что личинки, вылупившиеся из яиц в толстой кишке, могут проникнуть в кишечную стенку и вызвать цистицеркоз. Однако, как и при использовании никлосамида, этот риск, вероятно, минимален.
Д. Нейроцистицеркоз. Нейроцистицеркоз необходимо лечить в стационаре при участии врачей-неврологов. По показаниям к применению, мерам предосторожности, возможности сочетания с кор-тикостероидами и результатам лечения празиквантел сходен с албендазолом. Однако, как уже обсуждалось, предпочтение отдается албендазолу. Празиквантел принимают в дозе 50 мг/кг/день, разделенной натри приема, в течение 14 дней. При наличии соответствующего оборудования целесообразно измерять концентрацию препарата в крови. В случае успеха терапия заканчивается излечением: пропадает симптоматика, обнаруживаются изменения цист на церебральных томограммах (исчезновение, уменьшение в размере или кальцификация), отсутствуют патологические изменения в спинномозговой жидкости. У других больных наблюдается заметное улучшение, включающее снижение церебральной гипертензии и ослабление судорожных припадков. Тем не менее иногда заболевание не поддается терапии и продолжает прогрессировать.
Е. Н. папа. Празиквантел является препаратом выбора для лечения инвазий Н. папа и по сути дела первым высокоэффективным средством при этом заболевании. Применяется разовая доза 25 мг/кг. Может быть необходимо повторное лечение.
Ж. Другие паразиты. Ограниченные клинические испытания празиквантела по 25 мг/кг 3 раза в день в течение 1-2 дней выявили высокую степень излечиваемости фасциолопсиоза, метагонимоза и других форм гетерофиозов. Однако при лечении фасциолеза празиквантел даже в высоких дозах (25 мг/кг 3 раза в день в течение 3-7 дней), показал низкую эффективность. Что касается эхинокок- коза, то в условиях in vitro празиквантел действует на протосколексы Echinococcusgranulosus , но in vivo не оказывает действия на зародышевую мембрану. В настоящее время оценивается эффективность применения препарата как вспомогательного средства для защиты от диссеминации цист при хирургическом вмешательстве.
Побочные реакции празиквантела
С приемом празиквантела обычно связаны умеренно выраженные и преходящие побочные э4офек-ты. Они начинают проявляться через несколько часов после приема препарата внутрь и сохраняются от нескольких часов до одного дня. К наиболее частым осложнениям относятся головная боль, го ловокружение, сонливость и утомляемость; могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, неоформленный стул, зуд, крапивница, артралгия, миалгия и субфебрильная лихорадка. Иногда незначительно увеличивается активность ферментов печени. Субфебрильная лихорадка, зуд и кожная сыпь (макулярная или крапивница), иногда сопровождающиеся эозинофилией, могут появиться и через несколько дней после начала медикаментозного лечения, вероятно, вследствие высвобождения чужеродных белков из погибающих гельминтов, а не из-за прямого действия препарата.
Празиквантел, по-видимому, лучше переносится детьми, чем взрослыми. Побочные эффекты возникают чаще у пациентов с тяжелыми инвазиями, особенно при заражении S . mansoni . Интенсивность и частота осложнений возрастают с увеличением дозы: они слабо выражены и редко встречаются при однократном приеме 10 мг/кг, но их частота увеличивается до 50 % при приеме 25 мг/кг 3 раза в течение дня.
При лечении нейроцистицеркозов описаны два типа побочных реакций: 1) реакции, характерные для применения празиквантела в высоких дозах (уже описанные в этой главе) и 2) новые неврологические реакции или обострение уже имеющихся вследствие воспаления вокруг погибающих паразитов. К наиболее общим побочным эффектам у 90 % пациентов, не принимающих кортикостероиды, относятся головная боль, менингеальные симптомы, тошнота, рвота, изменения психики и припадки, часто сопровождающиеся усилением плеоцитоза спинномозговой жидкости. Эти реакции отмечаются во время или сразу после завершения терапии — продолжаются в течение 48-72 часов. Они обычно умеренно выражены и могут ослабляться применением аналгетиков, противорвотных средств, диуретиков или противосудорожных препаратов. Правда, иногда возникают арахноидиты, гипертермия и внутричерепная гипертензия. Многие врачи для уменьшения воспалительной реакции параллельно назначают дексаметазон, хотя эта тактика противоречива, особенно в связи с недавними наблюдениями, показавшими, что стероиды уменьшают концентрацию празиквантела в плазме. Однако не установлено, что снижение концентрации препарата в крови при применении стероидов уменьшает его эффективность.
Взаимодействие препаратов празиквантела с другими
При сочетанием применении с дексаметазоном концентрация празиквантела в плазме понижается на 50 %. Биодоступность препарата уменьшается также при комбинации с фенитоином и карбамазепином и увеличивается при приеме циметидина. В опытах на животных выявлен антагонизм по отношению к действию наперстянки.
Противопоказанияи меры предосторожности празиквантела
Специфическим противопоказанием является только глазной цистицеркоз — уничтожение паразитов в глазу может нанести непоправимый вред. Некоторые врачи предостерегают и от использования препарата при спинальных нейроцистицерко-зах. В эндемичных областях пациенты, лечившиеся празиквантелом по иным показаниям, чем цистицеркоз, должны тщательно наблюдаться в стационаре в течение 48 часов после завершения лечения. Препарат можно назначать больным с нарушениями функции печени, но необходимо снизить дозу. Безопасность его применения у детей в возрасте до 4 лет не установлена, хотя никаких специфических педиатрических проблем не выявлено.
Так как празиквантел вызывает головокружение и сонливость, пациенты должны быть об этом предупреждены, если их работа требует координации движений или внимания. После приема препарата не следует управлять автомобилем.
Желательно не принимать празиквантел во время беременности: у крыс, получавших 3-кратную человеческую дозу, обнаружили повышение частоты абортов. Хотя содержание лекарства в молоке составляет Х / А от концентрации в плазме, кормящим женщинам можно принимать его при условии, что они не будут кормить младенца в день лечения и в течение трех последующих дней.
Пациентов следует предостеречь от разжевывания горького на вкус препарата; вызываемые им позывы на рвоту могут осложнить лечение инвазий Т. solium вследствие возможной регургитации сегментов.