База лекарств

Диоксид азота ( N 0 2 ) — это коричневатый, вызывающий раздражение слизистых оболочек газ, иногда являющийся продуктом горения. Он также выделяется из свежего силоса; воздействие на фермеров N 0 2 при заготовке силоса может привести к развитию так называемого синдрома "легкого фермера". Значения TLV – TWA и TLV – STEL на 1993 г. представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

N 0 2 — это раздражающее вещество, проникающее глубоко в легкие, способное вызвать отек легких. Считают, что альвеолярные клетки I типа являются основными клетками-мишенями, подвергающимися острому воздействию. Концентрация N 0 2 25 ч/ млн является раздражающей для некоторых людей; умеренное раздражение слизистых оболочек глаз и носа возникает при 50 ч/млн. Воздействие N 0 2 b концентрации 50 ч/млн в течение 1 часаможет вызвать отек легких и, возможно, подострое или хроническое поражение легких; воздействие в концентрации 100 ч/млн вызывает отек легких и смерть.

Клинические проявления интоксикации и лечение

Признаки и симптомы острого воздействия N 0 2 включают раздражение слизистых оболочек глаз и носа, кашель, продукцию слизистой или пенистой мокроты, одышку и боль в груди. Отек легких может появиться в течение 1-2 часов. У некоторых лиц клинические признаки интоксикации длятся до двух недель. В дальнейшем может развиться вторая стадия заболевания. Для нее характерно утяжеление состояния, включая рецидив отека легких и фиброзную деструкцию терминальных бронхиол (облитерирующий бронхиолит). Хроническое воздействие N 0 2 на лабораторных животных в концентрации 10-25 ч/млн приводит к эмфизематозным изменениям. Таким образом, хроническое действие N 0 2 на человека опасно. Не существует специфического лечения в случае острой интоксикации N 0 2 ; применяются терапевтические средства для лечения глубоко проникающего поражения легких и не-кардиогенного отека легких. Необходимо поддержание нормального газообмена с помощью адекватной оксигенации и альвеолярной вентиляции. Лекарственная терапия включает бронходилататоры, седативные средства и антибиотики; применение кортикостероидов, по некоторым данным, является спорным ( Ellenhorn , 1988).

ОЗОН

Озон (0 3 ) — голубоватый, раздражающий слизистые оболочки газ, который содержится в обычном атмосферном воздухе, где он является основным поглотителем ультрафиолетовых лучей. В производственных условиях он может встречаться вокруг высоковольтного электрического оборудования и озонпроизводящих приборов, применяемых для очистки воздуха и воды. Озон является сильным оксидантом, обнаруженным в загрязненном городском воздухе. Показатели TLV – TWA и TLV – STEL представлены в табл. 58-1.

Клинические проявления интоксикации и лечение

0 3 раздражает слизистые оболочки. Умеренное воздействие вызывает раздражение верхних дыхательных путей. Тяжелое воздействие может вызвать глубокое поражение легких, сопровождающееся отеком легких. Некоторые эффекты 0 3 сходны с действием радиации, это подтверждает предположение о том, что токсичность 0 3 может быть результатом образования реактивных свободных радикалов. Газ вызывает поверхностное, частое дыхание и уменьшает эластичность легких. Наблюдается также повышенная чувствительность легких к бронхо-констрикторным влияниям. Воздействие концентрации 0.1 ч/млн в течение 10-30 минут вызывает раздражение и сухость гортани; при более высоких концентрациях изменяется острота зрения, появляются загрудинные боли и одышка. Функции легких поражаются при воздействии в концентрациях, превышающих 0.8 ч/млн. У людей наблюдаются гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей ( Folinsbee , 1992). Морфологические и биохимические изменения в легких являются как результатом прямого поражения, так и вторичной реакцией на исходное поражение ( Wright , 1990). Продолжительное воздействие на животных приводит к морфологическим и функциональным легочным изменениям. Хронические бронхиты, бронхиолиты, фиброзы и эмфизематозные изменения наблюдаются у различных видов животных при воздействии концентраций 0 3 свыше 1 ч/млн. Не существует специфического лечения острой интоксикации 0 3 . Лечение проводят средствами, применяемыми при глубоко проникающем поражении легких и некардиогенном отеке легких.

Диоксид серы ( S 0 2 ) — это бесцветный, вызывающий раздражение слизистых оболочек газ, образующийся, главным образом, при горении серосодержащего ископаемого топлива (угля, нефти). Значения TLV – TWA и TLV – STEL представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

При контакте с водой S 0 2 образует сернистую кислоту, которая вызывает сильное раздражение глаз, слизистых оболочек и кожи. Подсчитано, что приблизительно 90 % вдыхаемого S 0 2 всасывается в верхних дыхательных путях, основном месте действия. S 0 2 вызывает спазм бронхов; изменяет тонус гладких мышц и, по-видимому, в эти реакции вовлечены парасимпатические рефлексы (глава 19). Воздействие S 0 2 в концентрации 5 ч/млн в течение 10 минут приводит к затруднению дыхания у боль-шинствалюдей. Показано, что воздействие в концентрации 5-10 ч /млн вызываеттяжелый бронхоспазм; 10-20 % здорового молодого взрослого населения реагируют даже на меньшие концентрации. Известен феномен адаптации к раздражающим концентрациям S 0 2 . Астматики особенно чувствительны к действию S 0 2 ( Amdur , 1991; Folinsbee , 1992).

Клинические проявления интоксикации и лечение

Признаки и симптомы интоксикации включают раздражение слизистых оболочек глаз, носа, гортани и рефлекторный бронхоспазм. В случае тяжелого воздействия наблюдается отсроченное развитие отека легких. Кумулятивные эффекты хронического воздействия низких концентраций S 0 2 слабо выражены. Однако хроническое воздействие ухудшает течение хронических сердечно-легочных заболеваний ( Ellenhorn , 1988). Специфического лечения отравлений S 0 2 не существует, оно проводится средствами, применяемыми для лечения воспаления дыхательных путей.

Оксид углерода (СО) — это газ без цвета, вкуса и запаха, не вызывающий раздражения, являющийся продуктом неполного сгорания. Средняя концентрация СО в атмосфере составляет 0.1 ррт (ч/млн); при интенсивных транспортных потоках она может превысить 100 ч/млн. Значения предельно допустимых концентраций ( TLV – TWA и TLV – STEL ) представлены в табл. 58-1.

Механизм действия

СО обратимо соединяется с кислородсвязыва-ющими участками гемоглобина и обладает аффинитетом к гемоглобину в 220 раз большим, чем кислород. Образовавшийся продукт, карбоксигемогло-бин, не может переносить кислород. Более того, присутствие карбоксигемоглобина уменьшает диссоциацию кислорода от оставшегося оксигемогло-бина, что уменьшает транспорт кислорода в ткани. Сильнее всех при этом страдают головной мозг и сердце. У здоровых некурящих взрослых уровень карбоксигемоглобина в крови составляет менее 1 %; этот уровень соответствует эндогенному образованию СО при катаболизме гема. У курящих лиц содержание карбоксигемоглобина достигает 5-10 % в зависимости от характера курения. У лиц, находящихся в атмосфере, содержащей 0.1 % СО (1000 ч/млн), уровень карбоксигемоглобина может достигнуть 50 %.

Клинические проявления интоксикации

Основными признаками интоксикации СО являются гипоксия и развитие симптомов в такой последовательности: 1) психомоторные нарушения; 2) головная боль и чувство сдавления в височной области; 3) спутанность сознания и снижение остроты зрения; 4) тахикардия, тахипноэ, обморок и кома; 5) глубокая кома, судороги, шок и остановка дыхания. Индивидуальная вариабельность реакций при конкретной концентрации карбоксигемоглобина довольно высока. При уровне карбоксигемоглобина ниже 15 % редко возникают симптомы отравления; коллаптоидное состояние и обмороки могут наблюдаться при концентрации примерно 40 %; а при концентрации карбоксигемоглобина выше 60 % может быть смертельный исход. Продолжительная гипоксия и бессознательное постгипоксическое состояние сопровождаются развитием остаточных необратимых поражений головного мозга и миокарда. Клинические проявления усиливаются при тяжелой работе, значительном подъеме над уровнем моря и при высокой температуре окружающей среды. Считают, что наличие сердечно-сосудистого заболевания увеличивает риск, связанный с действием СО ( Folinsbee , 1992).

Хотя интоксикацию СО обычно рассматривают как проявление острой токсичности, существуют свидетельства того, что хроническое воздействие низких концентраций СО может привести к нежелательным эффектам, включая развитие атеросклероза коронарных артерий у курящих. Однако убедительные экспериментальные доказательства отсутствуют ( Penny , 1991). Плод человека может оказаться высокочувствительным к воздействию СО.

Лечение

При острой интоксикации в первую очередь нужно вынести больного из зараженной атмосферы и поддерживать функцию дыхания, сопровождая эти мероприятия введением кислорода — специфического антагониста СО. При давлении воздуха 1 атм время полувыведения СО составляет приблизительно 320 мин; при вдыхании 100 % кислорода время полувыведения — приблизительно 80 мин; при проведении оксигенобаротерапии (2-3 атм) время полувыведения СО уменьшается до 20 мин.

В случае угрожающего жизни заболевания при отсутствии альтернативных средств должны применяться определенные препараты (например, пенициллин), даже при наличии известной аллергической чувствительности. В таких случаях иногда можно добиться десенсибилизации, начиная лечение с небольших доз препарата и градуально увеличивая их в течение часов или дней до достижения полного терапевтического уровня. Это рискованное лечение, и нужно быть всегда готовым к купированию острого анафилактического шока. Этот вид десенсибилизации отличается от иммуносуп-рессии тем, что иммунный механизм часто бывает стимулирован и его реактивность только предположительно уменьшается, в то время как лечение продолжается. С внедрением цефалоспоринов и других антибиотиков необходимость проведения такой десенсибилизации к пенициллину существенно уменьшилась.

Механизм десенсибилизации при гиперчувствительности к лекарственным средствам сложен и не совсем понятен. Она может происходить благодаря постепенному истощению тучных клеток и базофилов или вследствие избытка антигенов, которые при определенных обстоятельствах блокируют высвобождение медиатора. В некоторых случаях аллергическая десенсибилизация достигается с помощью стимуляции конкурирующих клонов клеток, которые продуцируют "блокирующие" антитела, часто относящиеся к классам IgG или IgA . Кроме того, может происходить активация синтеза специфических Т-супрессоров.

Цитокины представляют собой большую гетерогенную группу белков с различными функциями. Синтезируемые лимфоретикулярными клетками, они участвуют во многих видах взаимодействий, обеспечивающих функционирование иммунной системы и контроль гемопоэза. Цитокины, которые были идентифицированы, представлены в табл. 57-1. В большинстве случаев они осуществляют свой эффект через рецепторы на поверхности соответствующих клеток-мишеней и, видимо, действуют подобно гормонам. В других случаях цитокины проявляют антипролиферативные или антимикробные эффекты.

Первая открытая группа цитокинов была представлена интерферонами (обсуждаются в главе 49), за которыми последовало открытие колониестиму-лируюших факторов ( CSF , глава 32). Последние регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток-предшественников в костном мозге. Большая часть недавно открытых цитокинов была классифицирована как интерлейкины и пронумерована в порядке их обнаружения. Развитие методов клонирования генов в значительной мере облегчило идентификацию большинства интерлейкинов и продукцию высокоочищенных цитокинов всех типов.

Благодаря этим достижениям цитокины играют все более важную роль в иммунофармакологии и, возможно, найдут разнообразное применение в лечении инфекций и воспалительных, аутоиммунных и неопластических расстройств. В настоящее время для клинического применения при разнообразных новообразованиях, включая волосато-клеточный лейкоз и саркому Капоши, FDA одобрен ИФН-ос. Он активен также в качестве противоопухолевого средства при злокачественной меланоме, раке почек, карциноидном синдроме и Т-клеточном лейкозе. Интерферон Р- lb одобрен FDA для лечения рецидивирующего типа множественного склероза. Считают, что этот цитокин уменьшает число умеренных и тяжелых обострений заболевания в течение 2-летнего периода, хотя он не снижает общий уровень нетрудоспособности пациентов.. ИФН-у разрешен для лечения хронических гранулематоз-ных заболеваний, а ИЛ-2 — для лечения метастатического рака почки. ИФН-сс применяется и при гепатитах. В настоящее время развивается большое количество клинических исследований других цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6. Широкое использование фактора некроза опухоли ( TNF ) в терапии различных злокачественных новообразований дала разочаровывающие результаты. Даже в высокотоксичных дозах TNF почти не давал положительных результатов, за исключением случаев внутриартериального применения высоких доз TNF для лечения злокачественной мела-номы конечностей.

Недавно цитокины проходили клинические исследования в качестве вспомогательных средств при вакцинациях. Выявлены некоторые положительные эффекты интерферона и ИЛ-2 при вакцинации против гепатита В. Однако рекомбинантные цитокины пока слишком дорогостоящие препараты для того, чтобы широко применять их в качестве вспомогательных средств при вакцинации. .

Одна из самых многообещающих новых областей исследования заключается в попытках обратить лейкопению и неадекватный резерв гранулоцитов, возникшие в результате болезни или терапии рака с помощью колониестимулирующего фактора грану-лоцитов-макрофагов ( GM – CSF ) и колониестимулирующего фактора гранулоцитов ( G – CSF ). GM – CSF (сарграмостим) и G – CSF (филграстим) одобрены для клинического применения при нейтропении, обусловленной последствиями применения химиотерапии. Лечение начинают через день после окончания химиотерапии с ежедневными инъекциями цитокина, что значительно укорачивает продолжительность и уменьшает тяжесть нейтропении. Подтверждена эффективность CSF в поддерживающей терапии больных с ожогами и пациентов с различными инфекционными заболеваниями. Их, видимо, целесообразно вводить вместе с антибиотиками пациентам со слабой лейкоцитарной реакцией на инфекцию. Важно подчеркнуть, что в случае нормальной иммунофизиологии эффект экзогенных цитокинов в отношении клеток-мишеней часто опосредуется каскадом различных цитокинов, осуществляющих свое действие последовательно или одновременно. Например, первоначальный контакт с ИФН-уувеличивает число рецепторов для TNF на поверхности клеток-мишеней.

Самый новый метод иммуномодуляции включает применение ингибиторов цитокинов для лечения воспалений и септического шока, т. е. заболеваний, где цитокины (ИЛ-1 и TNF ) вовлечены в патогенетические механизмы. Сейчас изучаются антицито-киновые моноклональные антитела, находящиеся в цитозоле цитокиновые рецепторы (связывающие ИЛ-1 и TNF , характерные для человека) и ИЛ- lRa — антагонист рецептора ИЛ-1 (также естественно встречающиеся молекулы, которые связываются с рецепторами ИЛ-1, но не вызывают биологического ответа). На различных моделях показано, что эти вещества эффективны в лечении ряда заболеваний, включая септический шок, экспериментальные артриты, колиты, опосредованные образованием иммунных комплексов, и диабет. В I фазе клинических испытаний установлена безопасность применения анти- TNF и ИЛ- lRa моноклональных антител на добровольцах. Предварительные данные III фазы исследований моноклональных анти- TNF -антител подтверждают, что они могут быть эффективны в лечении септического шока при наличии бактериемии. Результаты III фазы испытаний ИЛ- lRa , проведенных на 893 пациентах, указывают на то, что среди пациентов группы высокого риска (595 пациентов с риском смерти > 24 %) лечение с применением ИЛ- lRa достоверно улучшило выживаемость (р < 0.03). В других клинических испытаниях ИЛ- lRa изучали их действие при язвенных колитах, ревматоидных артритах и миелоген-ном лейкозе.

Новая область фармакологии, находящаяся пока в стадии изучения и обсуждения,— это разработка средств, которые модулируют, а не подавляют иммунные реакции. Целью всех научных исследований, ведущихся в этой области, является создание препаратов, усиливающих иммунный ответ у пациентов с избирательным или генерализованным иммунодефицитом. Основные показания к применению таких средств — это лечение иммунодефицит-ных расстройств, хронических инфекционных заболеваний и рака. В настоящее время все иммуностимулирующие (или иммуномодулирующие) препараты, кроме БЦЖ и левамизола, можно рассматривать как находящиеся в стадии изучения. Эпидемия СПИДа в значительной степени увеличила интерес к развитию более эффективных им-муномодулирующих средств. Возбудитель ВИЧ находится в клетках-хелперах CD 4 + и разрушает их, приводя к прогрессирующему иммунологическому параличу.

В настоящее время иммуносупрессивные средства применяют в трех клинических ситуациях: 1) трансплантация органов; 2) аутоиммунные расстройства; 3) изоиммунные расстройства ( Rh -гемолитическая болезнь новорожденных). Спектр используемых препаратов и схемы дозирования зависят от специфики расстройства (табл. 57-2). Во многих случаях их еще предстоит оптимизировать.

Трансплантация органов

При трансплантации органов для обеспечения гистосовместимости большое значение имеет типи-рование тканей, базирующееся на определении гап-лотипов донора и реципиента, HLA , и оценка результатов смешивания in vitro их лимфоцитарных культур ( MCL ). Хорошая гистосовместимость уменьшает вероятность отторжения трансплантата и потребность в интенсивной иммуносупрессив-ной терапии. В случае пересадки почки реакция на трансплантацию и иммуносупрессивные средства зависит от природы исходных почечных нарушений у пациента.

Часто в основе первичного заболевания почек у реципиента лежит иммунопатология. Два главных типа гломерулярных повреждений — почечный компонент при системной красной волчанке и острый гломерулонефрит — регулируются иммунными механизмами. Хотя иммуносупрессивная терапия может оказать благоприятное действие в случае этих двух заболеваний, полных данных по этому вопросу еще нет. Поскольку пациенты с тяжелыми гломерулонефритами часто являются кандидатами на пересадку почки, большое значение имеют патологические факторы, которые могут сохраняться и повредить пересаженной почке. Установлено, что у пациентов с антителами против базальных мембран может произойти острое отторжение трансплантата при пересадке почки. Эти больные, вероятно, нуждаются в иммуносупрессивной терапии в течение 6-8 недель после билатеральной нефроэк-томии во время осуществления программы диализа до тех пор, пока не будет найден донор почки. Сходным образом, пересаживать почку пациентам с системной красной волчанкой можно только после установления контроля над причиной системного повреждения почки.

При всех этих иммунологических препятствиях реакция на пересадку почек становится все более удовлетворительной, даже в случаях трансплантации с неподобранными по совместимости трупными почками. Наиболее успешно трансплантация проходит у пациентов, подвергшихся до операции переливанию крови. Применение циклоспорина при ведении пациентов с трансплантацией улучшило приживаемость трансплантатов и, что более важно, уменьшило уровень заболеваемости и увеличило общую продолжительность жизни пациентов. В настоящее время более 80 % пациентов с тщательно подобранными, но не родственными пересаженными почками живут после трансплантации до двух лет и удлинение продолжительности жизни до пяти лет не является такой уж безнадежной мечтой. Как уже обсуждалось, введение моноклональных анти-Т-клеточных антител (муромонаба-СБЗ) значительно уменьшает вероятность острого отторжения трансплантатов.

Все большие успехи достигаются при пересадке костного мозга пациентам с апластической анемией, устойчивым острым лейкозом или тяжелым врожденным комбинированным иммунодефицит-ным заболеванием, которым подобрали подходящих по HLA и MLC доноров. Больным с апластической анемией или лейкозом перед трансплантацией необходима интенсивная иммуносупрессия. С целью создания аутогенного запаса костного мозга для реинфузии после высокодозной химиотерапии применяют "очистку" костного мозга пациента моноклональными антителами к маркерным антигенам лейкоза, лимфомы и нейробластомы. В этом отношении, видимо, особенно многообещающим является использование конъюгатов моноклональных антител с иммунотоксинами, что может в значительной мере расширить распространение аутогенной трансплантации костного мозга. Пациентам, которым пересадили не аутогенный костный мозг или не трансплантат от идентичного близнеца, необходима посттрансплантационная иммуносупрес-сивная терапия для того, чтобы ослабить синдром "трансплантат против хозяина", который приписывают действию иммуноцитов донора костномозгового трансплантата. Последние исследования указывают на то, что введение анти-Т-клеточной иммунной сыворотки или циклоспорина в значительной части случаев может модифицировать или обратить развившийся синдром "трансплантат против хозяина".

Циклоспорин подтвердил свою эффективность как иммуносупрессивное средство для применения при трансплантациях почки, сердца, печени и костного мозга. Вместе с более новыми лекарствами его до сих пор оценивают в качестве альтернативного средства по отношению к другим более сложным иммуносупрессивным схемам лечения.

Аутоиммунные расстройства

Эффективность иммуносупрессантов при аутоиммунных расстройствах широко варьирует. Тем не менее такой способ лечения обеспечивает ремиссию во многих случаях аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуры, сахарного диабета I типа, тиреоидитов Хашимото и височных артериитов. Очевидное улучшение часто наблюдается и у пациентов с системной красной волчанкой, острыми гломерулонефритами, приобретенными ингибиторами (антителами) фактора XIII и при других аутоиммунных состояниях. Некоторые случаи идиопатической апластической анемии также, по-видимому, являются аутоиммунными заболеваниями. Если в их основе лежит повышение активности Т-супрессоров CD 8 + , гуморальным медиатором подавления гематопоэза может быть у-интерферон, продуцируемый этими клетками. Недавно у ряда пациентов с апластической анемией наблюдалось значительное клиническое улучшение и удлинение продолжительности жизни после монотерапии АТГ. Несколько ранее было установлено, что лечение пациентов после трансплантации костного мозга циклофосфамидом, циклоспорином или АЛ Г увеличивает на длительное время число форменных элементов крови даже при очевидном отторжении трансплантата и восстанавливает функции костного мозга реципиента, снова поддерживающего аутоиммунную основу апластической анемии. Установлено, что применение больших доз нормального у-иммуноглобулина (при внутривенном введении) оказывает благоприятное действие при устойчивой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Более того, оказалось, что внутривенное введение больших доз иммуноглобулина (2 г/кг) безопасно и эффективно при синдроме Кавасаки, так как уменьшает системное воспаление и предотвращает аневризмы коронарных артерий. Возможный механизм действия иммуноглобулина при внутривенном введении включает уменьшение числа Т-хелперов, увеличение числа Т-супрессоров, ограничение спонтанной продукции иммуноглобулина и идиотипические-антиидиотипические взаимодействия с "патологическими антителами".

Другим новым методом контроля этих состояний является иммуноабсорбция плазмы с использованием белка А. Этим методом предположительно удаляются иммунореактивные антитела, особенно в форме иммунных комплексов. В настоящее время он одобрен FDA для лечения идиопатической тромбоцитарной пурпуры у больных СПИДом.

Часто можно только предполагать, что именно иммуносупрессивные свойства таких препаратов, как преднизон, циклоспорин, циклофосфамид, меркаптопурин или АЛГ, вызывают эти улучшения. Для обеспечения эффективности действия некоторых из этих лекарств может также иметь значение их противовоспалительное действие.

Начиная со времени первых наблюдений Мечникова на рубеже нашего века, в единичных случаях приготавливали иммунные сыворотки, действие которых направлено против лимфоцитов. С наступлением эры пересадки человеческих органов внезапно приобрел новое значение гетерогенный анти-лимфоцитарный глобулин (АЛГ). В настоящее время АЛГ, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и мо-ноклональные анти-Т-антитела применяются в клиниках многих медицинских центров, которые занимаются трансплантацией органов. Антисыворотку обычно получают с помощью иммунизации крупных животных лимфоидными клетками человека или методом гибридомы для образования мо-ноклональных антител.

Антилимфоцитарные антитела изначально действуют на малые долгоживущие периферические лимфоциты, которые циркулируют между кровью и лимфой. При продолжительном введении антител истощается также пул "тимусзависимых" лимфоцитов из околососудистых скоплений лимфоидных фолликулов, так как они обычно участвуют в рециркуляции. Антилимфоцитарные антитела связываются с поверхностью этих Т-клеток (рис. 57-2) и вызывают иммуносупрессию с помощью различных механизмов. В печени и селезенке происходят опсони-зация и фагоцитоз антителсвязанных клеток. При применении некоторых препаратов поликлональ-ных антител может происходить цитотоксическое разрушение клеток, опосредуемое комплементом сыворотки. Этот эффект не наблюдается в случае использования мышиных моноклональных антител, так как они не активируют систему комплемента человека. Другим возможным механизмом действия является антителозависимая клеточная цитотокси-ческая реакция. Препараты антител могут блокировать иммунную функцию, не только лизируя клетки, но и модулируя поверхностную экспрессию молекул, вовлеченных в функционирование лимфоцитов. Это легко демонстрируется с помощью моно-клональных антител, главным образом тех, действие которых направлено против комплекса CD 3- TCR . Как результат деструкции или инактивации Т-кле-ток происходит довольно специфическое нарушение гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунитета, в то время как образование гуморальных антител остается относительно незатронутым. Более того, поликлональные и моноклональ-ные антитела являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему и поэтому играют важную роль в проведении трансплантации органов. Применение моноклональных антител, направленных против специфических популяций иммунных клеток, существенно повышает селективность терапии после пересадки органа и открывает возможности применения этого метода в лечении аутоиммунных расстройств.

АЛГ и моноклональные антитела можно использовать при трансплантациях для индукции имму-носупрессии, лечения первичных отторжений или отторжений, устойчивых к терапии стероидами. Поскольку такие антитела не были адекватно стандартизированы, можно дать только общие рекомендации по схеме дозировки и лечения. После трансплантации почки АЛГ обычно вводят (внутримышечно) сначала ежедневно, затем реже. АЛГ обычно назначают вместе с азатиоприном и преднизо-ном, поэтому "вычислить" только его действие на трансплантаты почки человека невозможно. Из-за нефротоксичности циклоспорина в схеме лечения больных после пересадки почки часто используют АЛГ и моноклональные антитела с тем, чтобы избежать применения циклоспорина в начальный период. Исследователи, которые лечили реципиентов с пересаженной почкой с помощью АЛГ, считают, что он снижает потребность в других иммуносуп-рессивных средствах и улучшает выживаемость у пациентов, получивших почки от неродственных доноров или умерших людей. Описаны успешные случаи применения АЛГ для подготовки больных к пересадке костного мозга. С этой целью препарат назначали в больших дозах в течение 7-10 дней перед трансплантацией клеток костного мозга донора. Остаточный АЛГ, видимо, разрушает Т-клетки в донорском костномозговом трансплантате, уменьшая вероятность возникновения тяжелого синдрома "трансплантат против хозяина".

К побочным эффектам АЛГ относятся прежде всего типичные проявления, наблюдаемые после инъекции чужеродного белка, полученного из гете-рологичной сыворотки. В месте инъекции часто ощущается боль и развивается эритема. Поскольку сохраняются гуморальные механизмы антителооб-разования в ответ на введение чужеродных IgG , могут вырабатываться реагиновые и преципитиру-ющие антитела. Сходные реакции провоцируют моноклональные антитела мышиного происхождения, но они вызываются высвобождением цитоки-нов Т-клетками и моноцитами, как это было описано. Другим осложнением применения моноклональных антител является синтез у больного антимышиных антител, инактивирующих препарат и препятствующих их продолжительному использованию. По этой причине очень перспективно применение гибрида "от человека к человеку" для исключения большинства реакций на гетерогенные белки. Развитие молекулярной биологии позволило внедрить еще один метод — "гуманизацию" мышиных антител, который позволяет антигенсвязан-ные мышиные моноклональные антитела помещать в каркас из иммуноглобулинов человека. Эти химерные (гибридные) антитела менее иммуногенны, чем мышиные моноклональные.

При введении АЛГ или моноклональных антител наблюдались анафилактические реакции и сывороточная болезнь, что обычно требовало прекращения терапии. Кроме того, комплексы антител хозяина с АЛГ лошади могут преципитировать и оседать в клубочках пересаженной почки. Но более опасно образование гистиоцитарной лимфомы ягодиц в месте инъекции АЛГ. У пациентов с трансплантацией почки частота этого осложнения, а также других видов рака повышена и может составлять 2 % у больных с длительным периодом выживания после операции. Вероятно, отчасти это обусловлено подавлением защитных реакций организма против онкогенных вирусов и трансформированных клеток. Полагают, что преобладание лимфом в этих случаях объясняется сочетанием длительной иммунной супрессии с хронически низким уровнем пролиферации лимфоцитов.

Весьма перспективна стандартизация антилим-фоцитарных антител с антитимоцитарным глобулином моноклонального происхождения, потому что некоторые из этих антисывороточных средств селективны в отношении субпопуляций Т-лимфо-цитов и могут направленно использоваться в неограниченных количествах. В настоящее время применяются или находятся в стадии изучения моно-клональные антитела мышей и крыс, направленные против комплекса CD 3- TCR Т-клеток, рецепторов ИЛ-2 (экспрессируемых только активированными Т-клетками), молекул CD 4 и лимфокинов.

Клинические исследования показали, что мышиные моноклональные антитела (муромонаб- CD 3; ОКТЗ), направленные против молекул CD 3 на поверхности тимоцитов человека и зрелых Т-клеток, также можно использовать для предотвращения отторжения трансплантата почки. In vitro ОКТЗ блокирует как киллерные функции цитоток-сических Т-клеток, так и проявление других функций Т-лимфоцитов человека. Во многих центрах по пересадке трупных трансплантатов почки подтвердилась большая эффективность ОКТЗ (в комбинации с низкими дозами стероидов или другими им-мунодепрессивными средствами) при лечении острых отторжений по сравнению с традиционной терапией стероидами. При этом регистрировались лучшие показатели выживаемости в течение 1 года: ОКТЗ — 62 %, стероидная терапия — 45 %, что позволяет рекомендовать назначение ОКТЗ (муромо- Ha 6 – CD 3) при кризисах отторжения аллотранс-плантатов почки.

Сейчас проходят клинические испытания ри-цинконъюгированные мышиные моноклональные антитела (ксомен Н-65), существенно подавляющие реакцию "трансплантат против хозяина" после аллогенной трансплантации костного мозга.

Яг1 0 (0)-иммуноглобулин

Одним из главных достижений иммунофарма-кологии является разработка метода предупреждения Rh -гемолитической болезни новорожденных. Он основывается на феномене блокирования первичной иммунной реакции на чужеродный антиген, если специфические к нему антитела пассивно ввести в момент контакта с антигеном. Rh 0 ( D ^иммуноглобулин представляет собой концентрированный (15 %) раствор IgG человека, содержащий высокий титр антител против Rho ( D )- airrareHa эритроцитов.

Сенсибилизация Rh -отрицательных матерей к D -антигену обычно происходит при рождении

Rho(D)-пoлoжитeльнoгo или О и -положительного младенца, когда эритроциты плода могут проникнуть в кровяное русло матери. Это может наблюдаться при выкидыше или внематочной беременности. При последующих беременностях материнские антитела против Ph -положительных клеток передаются плоду во время третьего триместра, приводя к развитию эритробластоза плода или гемолитической болезни новорожденного.

Если матери сделать инъекцию Rh 0 ( D )- aHTm ^ в пределах 72 часов после рождения Rh -положи-тельного младенца, у нее подавляется выработка антител на чужеродные Rho(D)-пoлoжитeльныe клетки. Это предотвращает Rh -гемолитическую болезнь новорожденных при последующих беременностях. Для успешной профилактики мать должна быть Rho(D)-oтpицaтeльнoй и О и -отрицатель-ной и не иммунизированной ранее к Rh 0 ( D )^ aK – тору. Лечение часто рекомендуют Rh -отрицатель-ным женщинам, у которых были выкидыши, внематочные беременности или аборты с неустановленным типом крови плода.

Примечание: Rh 0 ( D )- HMMyHonno 6 yraH вводят матери, но его нельзя вводить младенцу.

Обычная доза препарата составляет 2 мл внутримышечно. Побочные эффекты случаются редко и ограничиваются дискомфортом в месте введения. Иногда отмечают незначительное повышение температуры.

Подавление иммунного ответа при пассивном введении специфических антител может заключаться в быстром уничтожении чужеродного антигена после связывания с антителом или осуществляться посредством иммуносупрессии по типу обратной связи, при которой структура антигена после образования его комплекса с антителом изменяется настолько, что он больше не распознается как чужеродный. Если антитела вызывают им-муносупрессию по типу обратной связи, они, возможно, действуют на макрофаги, Т- или В-лимфо-циты (рис. 57-1—57-3).

Алкилирующий агент циклофосфамид недавно оказался в центре внимания как иммуносупрессив-ное средство. Он, вероятно, является наиболее сильным из синтезированных на сегодняшний день им-мунодепрессантов. Циклофосфамид разрушает пролиферирующие лимфоидные клетки, а также, вероятно, алкилирует некоторые из покоящихся клеток. Прием очень высоких доз (> 120 мг/кг внутривенно в течение нескольких дней) может вызвать явную специфическую толерантность к новому антигену, если препарат вводят одновременно с ним или через незначительный промежуток времени. В меньших дозах препарат очень эффективен в терапии системной красной волчанки, у пациентов с антителами к фактору XIII и синдромами кровоточивости, при аутоиммунной гемолитической анемии и истинной эритроцитарной аплазии при гра-нулематозе Вегенера.

Несмотря на то, что лечение циклофосфамидом в больших дозах значительно увеличивает риск возникновения панцитопении и геморрагических циститов, препарат помогает "прижиться" трансплантатам костного мозга и может проявить эффективность при других типах трансплантации. Хотя циклофосфамид вызывает толерантность к костномозговым или иммуноклеточным трансплантатам, его применение не предотвращает в последующем развития синдрома "трансплантат против хозяина", который может привести к смертельному исходу, если донор плохо подходит по гистосовместимос-ти. Для выживания пациентов в период интенсивной терапии необходимы специализированный медицинский уход и поддерживающие средства.

Хотя некоторые препараты, используемые для иммуносупрессии (рис. 57-4), входят и в арсенал средств химиотерапии рака (глава 56), лечение этих двух категорий больных основано на различных принципах. Характер и кинетика пролиферации опухолевой клетки не идентичны пролиферации иммунной клетки, что позволяет использовать эти различия при иммуносупрессии. Например, в то время как пролиферация опухолевой клетки является "нестимулируемой", пролиферация иммунной клетки происходит в ответ на присутствие специфического антигена. Деление индивидуальных злокачественных клеток в пределах большой клеточной популяции происходит беспорядочно и, види-

мо, асинхронно. Напротив, пролиферация иммунных клеток частично "синхронизируется" при взрыве митотического деления после контакта с антигеном в большой популяции реагирующих клеток, проходящих генеративный цикл в период формирования специфического иммунитета. Таким образом, при применении цитотоксических препаратов в момент начального контакта с чужеродным антигеном (например, после трансплантации почки) уничтожается очень большое количество изначально малого числа клеток-предшественников, так как антиген стимулирует пролиферацию селективных клонов, а не всех клонов иммунных клеток. Это обеспечивает большую избирательность токсического действия лекарства в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при химиотерапии рака. Чтобы постоянно блокировать иммунопролиферацию при аутоиммунной патологии цитотоксические препараты принимают ежедневно в низких дозах Те же самые средства (например, циклофосфамид) в химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах "ударными" курсами каждые 3-6 недель. Такая тактика лечения способствует быстрому восстановлению иммунитета между курсами, что желательно для усиления противоопухолевых реакций, но не при иммуносупрессивной терапии.