База лекарств

Яды некоторых змей и скорпионов , а для очень маленьких детей и яд паука "черная вдова" представляют собой серьезную токсикологическую опасность. Для США весьма актуальны укусы гремучей змеи из-за значительного количества поступающего яда, его высокой токсичности и того факта, что жертва в момент укуса может находиться далеко от медицинского учреждения.

А. Укус гремучей змеи . Признаки укуса гремучей змеи включают локальное кровотечение, сильную боль, быстро начинающийся и прогрессирующий поверхностный отек, формирование гематомы, лимфаденит и явные следы зубов. Многие исследования показали, что обычно применяемые на месте экстренные средства (надрез и отсасывание, пережатие и прикладывание льда) являются скорее вредными, чем полезными. С другой стороны, избегание ненужных движений помогает ограничить распространение яда. Действенная терапия включает введение противоядия и должна начинаться как можно скорее.

Перед назначением противоядия должна быть определена группа крови и ее перекрестная совместимость. Необходимо следить за временем свертывания и кровотечения. Дозу противоядия устанавливают в соответствии с наличием и скоростью про-грессирования признаков системной интоксикации: тошноты, рвоты, парестезии, геморрагических расстройств, шока, аритмии, почечной недостаточности и отека легких. При тяжелом состоянии после укуса гремучей змеи необходимо назначить по крайней мере пять флаконов противоядия; могут потребоваться и 10-20 флаконов. Через 10-12 дней после лечения с использованием больших доз противоядия часто развиваются признаки сывороточной болезни. Для определения чувствительности к лошадиной сыворотке обычно делается кожная проба, но негативный тест не гарантирует от анафилаксии. При тяжелой сывороточной болезни эффективны только стероиды.

После соответствующей диагностики и процедур обеззараживания и назначения антидотов очень важно рассмотреть меры усиления элиминации: форсированный диурез, диализ или обменные процедуры. Если организм пациента способен быстро выводить токсин, сокращается период комы, удаляются метаболиты и уменьшается степень поражения органов. Вот почему важно обладать знаниями о токсикокинетике яда.

В случаях массивных передозировок пути элиминации с ограниченной емкостью часто насыщаются. Препаратами, демонстрирующими концен-трационно-зависимую токсикокинетику при передозировке, являются этанол, салицилаты, фенито-ин, хлоралгидрат, этхлорвинол, некоторые барбитураты, теофиллин и ацетаминофен. В случае отравления этими средствами методы усиления элиминации, содействующие общему очищению организма, могут значительно улучшить клинический исход.

А. Методы, имеющиеся в распоряжении

1 . Теоретически использование процедуры диализа, включая перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузию, необходимо для удаления токсинов, выводимых метаболическими механизмами, которые нельзя усилить.

2 . Почечную элиминацию немногих токсинов можно усилить изменением рН мочи. Подщелачи-вание мочи полезно в случаях передозировки сали-цилатов или фенобарбитала. Форсированный диурез с введением чрезмерных объемов жидкости повышает риск водно-электролитного дисбаланса и ухудшения функции легких.

Б. Диализ (табл. 60-4)

1. Перитонеальный диализ. Это относительно простой и доступный метод. Однако он неэффективен для удаления большинства препаратов.

2. Гемодиализ. Гемодиализ более эффективен, чем перитонеальный диализ, и хорошо изучен. Он содействует коррекции водно-электролитного дисбаланса, а также может усиливать удаление токсических метаболитов, например формиатов в случае отравления метанолом. Эффективность пери-тонеального и гемодиализа зависит от молекулярной массы, водорастворимости, степени связывания с белками, эндогенного клиренса и распределения в организме выводимого токсина. Удаление препаратов этими методами может быть активировано путем увеличения времени диализа или изменения диализирующего средства для связывания токсина. Однако при увеличении продолжительности времени диализа повышается также риск осложнений от этих процедур. Гемодиализ особенно полезен в случаях передозировок с водным и электролитным дисбалансом или когда токсические побочные продукты удалимы.

В. Гемоперфузия. В последние 5 лет для лечения лекарственной передозировки все шире используется гемоперфузия. Кровь откачивается от пациента по венозному катетеру через колонку адсорбирующего материала и затем возвращается к больному. Для предотвращения свертывания крови в картридже необходима системная антикоагуляция гепарином. Гемоперфузия не восстанавливает водно-электролитный баланс и не удаляет всех токсичных продуктов. Тем не менее она может удалить многие высокомолекулярные токсины, слаборастворимые в воде, поскольку перфузионный картридж имеет большую площадь адсорбирующей поверхности, которая прямо перфузируется кровью и не задерживается мембранами. Факторами, лимитирующими скорость удаления токсина при гемо-перфузии, являются аффинитет адсорбирующей смолы к препарату, скорость тока крови через картридж и скорость выравнивания содержания препарата в периферических тканях и крови. В настоящее время изучаются возможности использования различных картриджей при отравлениях.

Хотя в этом отношении исследовано относительно немного токсинов, показано, что гемоперфузия может обеспечить полное очищение организма от салицилатов, фенитоина, этхлорвинола, фенобарбитала, теофиллина и карбамазепина. Такие осложнения, как эмболизация адсорбентом, убывание клеток крови, удаление белков, растворов и стероидов, постепенно минимизируются по мере приобретения клинического опыта.

Г. Выбор используемого метода. Препараты или токсины с чрезмерно высоким объемом распределения, в частности трициклические антидепрессанты и дигоксин, слабо удаляются гемодиализом или гемоперфузией. Поэтому до проведения диализных процедур требуется критический анализ кинетических параметров и возможностей диализа. В табл. 60-4 перечислены случаи, требующие немедленного диализа, те, при которых он используется лишь тогда, когда поддерживающие мероприятия недостаточны, и те, для которых диализ не показан. В токсикологической лаборатории должны измеряться уровни метанола, этиленгликоля, салицилатов, теофиллина, фенобарбитала, параквата и лития в крови в ходе диализа.

Проблемы усиления элиминации хорошо иллюстрируются при интоксикации фенциклидином. Исследования на лабораторных животных подтвердили ограниченность почечного клиренса и малый эффект от изменения рН крови для распределения этого препарата. Тем не менее было показано, что закисление мочи увеличивает его почечный клиренс. Отсасывание из желудка повышает диффузию из плазмы фенциклидина в содержимое желудка На основании этих предварительных данных большое число пациентов получило лечение закислени-ем мочи и отсасыванием из желудка, но с малыми доказательствами эффективности этого метода. Так как интоксикация фенциклидином имеет волнообразную клиническую картину, трудно оценить улучшение состояния больного. Поскольку отравление фенциклидином сопровождается мышечной деструкцией и экскрецией миоглобина с мочой, несоответствующее закисление мочи может увеличить вероятность преципитации миоглобина в почечных канальцах, повышая тем самым вероятность развития почечной недостаточности.

После первичной диагностической оценки и лабораторного исследования должны предприниматься процедуры обеззараживания. Они включают в себя удаление токсинов с кожи или из желудочно-кишечного тракта.

А. Кожа . Загрязненная одежда должна быть полностью снята и сохранена для анализа. Проник

на быть использована трубка наибольшего диаметра. Раствор для промывания (обычно 0.9 % солевой раствор) нужно нагреть до температуры тела для предупреждения гипотермии.

3. Послабление. Предполагается, что назначение слабительных средств ускоряет удаление токсинов из желудочно-кишечного тракта, хотя изучение этого вопроса в контролируемых клинических исследованиях не проводилось. Педиатрами описаны случаи обнаружения целых таблеток (особенно в кишечнорастворимых оболочках) в стуле после введения слабительных средств. Если назначается также активированный уголь, при этой процедуре отмечается стул с активированным углем, что помогает оценить общее время прохождения через желудочно-кишечный тракт. Предпочтительным слабительным средством является сорбитол (70 %). Если не нарушена функция почек, можно использовать и магния сульфат. Слабительные средства на масляной основе не имеют преимуществ и потенциально опасны. В табл. 60-6 перечислены некоторые обычно употребляемые слабительные.

4. Активированный уголь. Назначение активированного угля в достаточном количестве является полезной детоксицирующей процедурой, поскольку он связывает многие токсины. Лучше всего давать его в соотношении по крайней мере 10:1 активированного угля к предполагаемой дозе токсина. Активированный уголь не связывает железо, литий, калий и лишь слабо связывает алкоголь и цианиды. Он бесполезен при отравлениях, вызванных едкими щелочами или кислотами, борной кислотой, этанолом или другим спиртом, железом, литием, метилкарбаматом или толбутамидом.

Обычно активированный уголь назначают в недостаточных для детоксикации дозах. В большинстве клинических исследований активированный уголь давали после приема нормальных терапевтических доз лекарств, в то время как контролируемые испытания использования активированного

угля после передозировки немногочисленны. Тем не менее недавние исследования подтвердили, что активированный уголь, назначаемый без предварительного опорожнения желудка, может быть также эффективен, как традиционное опорожнение с последующим введением активированного угля. В других исследованиях было продемонстрировано, что повторные дозы активированного угля каждые 4 часа помогают при отравлениях, вызванных карбамазепином, хлордеконом, дапсоном, дигитоксином, надололом, фенобарбиталом и теофиллином.

Основываясь на первичном физикальном обследовании, возможно поставить предварительный диагноз типа отравления. В табл. 60-1 перечислены характеристики некоторых важных токсических синдромов.

Лабораторные и рентгеновские методы обследования

В токсикологической диагностике полезны следующие лабораторные исследования.

А. Определение газов артериальной крови. Ги-повентиляция может привести к повышению Рсо 2 (гиперкапния). При аспирационной пневмонии или отеке легких, вызванном препаратами, Ро 2 может быть низким. Бедная оксигенация тканей вследствие гипоксии, гипотензии или отравления цианидами приводит к метаболическому ацидозу. Так как показатель Ро 2 отражает только кислород, растворенный в плазме, а не общее содержание кислорода в крови, при отравлении оксидом углерода вопреки выраженному дефициту оксигемоглобина он может оставаться нормальным.

Б. Измерение концентрации электролитов. Должно измеряться содержание натрия, калия, хлора и бикарбонатов. Дефицит анионов рассчитывается вычитанием концентрации анионов из концентрации катионов:

В норме этот показатель не превышает 12-16 мЭкв/л. Он увеличивается в присутствии неиз-меряемых анионов, появление которых сопровождает развитие метаболического ацидоза. Это происходит, например, при диабетическом кетоацидо-зе, почечной недостаточности или шок-индуциро-ванном лактоацидозе. Повышенный дефицит анионов с метаболическим ацидозом могут вызвать аспирин, метанол, этиленгликоль, изониазид и железо (табл. 60-2).

Опасны нарушения физиологического уровня калия в плазме, поскольку они могут привести к сердечным аритмиям. К препаратам, вызывающим гиперкалиемию при нормальной функции почек, относятся собственно калий, блокаторы р-адрено-рецепторов, гликозиды наперстянки, фториды и литий. К препаратам, ассоциирующимся с гипока-лиемией, относятся барий, агонисты р*-адреноре-цепторов, кофеин, теофиллин, диуретики и толуол.

В. Оценка почечной функции. Некоторые токсины оказывают прямое нефротоксическое действие; в других случаях почечная недостаточность развивается вследствие шока, диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания (ДВС) или мио-глобинурии. При отравлении должен быть измерен азот мочевины, уровень креатинина в крови и выполнен анализ мочи. Повышение активности креа-тинфосфокиназы (КФК) в плазме и обнаружение миоглобина в моче свидетельствуют о мышечном некрозе вследствие развития судорог или ригидности мышц. Кристаллы оксалатов в моче говорят о возможном отравлении этиленгликолем.

Г. Определение осмоляльности плазмы. Рассчитываемая осмоляльность плазмы зависит главным образом от содержания в ней натрия и глюкозы и уровня азота мочевины крови ( AMK ). Она определяется по следующей формуле:

2 х Na + (мЭкв/л) + Глюкоза (мг/100 мл)/18 + + АМК(мг/100 мл)/3.

Этот расчетный показатель в норме находится в пределах 280-290 мОсм/кг. Этанол и другие спирты при попадании в организм могут значительно увеличивать измеряемую осмоляльность плазмы, но, поскольку эти вещества не включены в расчет, они вызывают осмолярную разницу:

Осмолярная разница =

Измеренная осмоляльность — Рассчитанная осмоляльность.

При отсутствии значимого уровня осмотически активных молекул токсина осмолярная разница равна нулю. Табл. 60-3 отражает ожидаемую прибавку осмоляльности при отравлениях этанолом, метанолом, этиленгликолем и изопропа-нолом.

Д. Электрокардиограмма. Увеличение длительности комплекса QRS до значений, превышающих 0 .1 с, является типичным для передозировки трициклических антидепрессантов и хинидина (рис. 60-3). Интервал QT может удлиняться при отравлениях хинидином, фенотиазином и трицик-лическими антидепрессантами. Разнообразные атриовентрикулярные блоки и множественные желудочковые аритмии обычны при отравлении наперстянкой. ЭКГ может выявить типичные нарушения, когда передозировку сопровождают гипотермия и дисбаланс электролитов. Гипоксемия при отравлении оксидом углерода может вылиться в ишемические изменения на ЭКГ.

Е. Рентгенологическое исследование. Простой снимок полости живота может оказаться полезным, поскольку некоторые таблетки, особенно железа и калия, могут быть рентгеноконтрастными. Рентген грудной клетки может выявить аспирационную пневмонию или отек легких. При подозрении на черепно-мозговую травму рекомендуется компьютерное томографическое сканирование.

Элементарный мышьяк и его соединения широко распространены в природе. Мышьяк — это распространенный загрязнитель каменного угля и руд многих металлов, особенно меди, свинца и цинка. В промышленности источниками мышьяка являются преимущественно угольные электростанции и плавильные печи. В США приблизительно 1.5 миллиона работающих потенциально подвергаются воздействию соединений мышьяка.

Токсикологическое значение имеют такие химические формы мышьяка, как элементарный мышьяк, неорганический мышьяк, органические соединения мышьяка и газ арсин ( AsH 3 ). Наиболее токсичными являются трехвалентный мышьяк и арсин.

Мышьяк использовали в античной Греции и в Древнем Риме как терапевтическое средство и как яд. Не так давно (вплоть до появления пенициллина) мышьяк применяли в терапии сифилиса и как тонизирующее средство в растворе Фоулера. Сегодня его терапевтическое применение ограничивается лечением трипаносомоза, поражающего центральную нервную систему. Наиболее часто с немедицинскими целями соединения мышьяка используются как инсектициды, гербициды, фунгициды, алгициды (уничтожение водорослей) и консерванты для дерева, а также в полупроводниковых микросхемах, в сплавах и при выплавке стекла.

Фармакокинетика

Мышьяк и его соединения содержатся во внешней среде и в пищевых продуктах, поскольку они присутствуют в океанической воде, особенно в устьях морских лагун вблизи промышленных районов. Большие количества мышьяка могут обнаруживаться в алкогольных напитках при неправильном их изготовлении. Многие виды морепродуктов содержат нетоксичные формы мышьяка. Эти загрязнения из внешней среды могут способствовать повышению уровня мышьяка в моче, поскольку при обычном анализе различные его формы не дифференцируются. Среднесуточное поглощение мышьяка из источников окружающей среды составляет менее 1 мг. Общее содержание мышьяка в организме у взрослых примерно 20 мг, в основном в костях и в меньшей степени в волосах и кожа Неорганический мышьяк может абсорбироваться из легких, кишечника и редко — через неповрежденную кожу (табл. 59-1).

Всасывание соединений мышьяка в желудочно-кишечном тракте зависит от их водорастворимос-ти. Трехвалентные арсенаты слаборастворимы, а пятивалентные — более растворимы. Органические соединения мышьяка обычно плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Мышьяк способен проникать через плаценту и может нанести вред плоду. Трехвалентная форма мышьяка экскретиру-ется медленно, главным образом с фекалиями, тогда как пятивалентная более быстро экскретирует-ся с мочой в метилированном виде. Всасывание мышьяка через кожу зависит от его жирорастворимое™: у трехвалентной формы жирорастворимость больше, чем у пятивалентной. Неорганические соединения трехвалентного мышьяка частично окисляются в организме до пятивалентной формы, а некоторые — метилируются.

Фармакодинамика

Все основные токсические эффекты неорганических соединений мышьяка можно отнести за счет его трехвалентной формы. Трехвалентный мышьяк ингибирует тиоловые ферменты и разрушающе действует на эпителиальную выстилку респираторного и желудочно-кишечного трактов, на кожу и другие ткани. В первую очередь трехвалентным мышьяком поражаются нервная система, костный мозг, печень, кожа и дыхательные пути. Мышьяк признан канцерогеном для человека ( Bates , 1992).

Основные формы интоксикации мышьяком

А . Острые и подострые формы отравления неорганическим мышьяком . Эти отравления могут вызвать сильную тошноту, рвоту, абдоминальные боли, раздражение кожи, ларингит и бронхит. Гастроэнтерит бывает очень тяжелым, вплоть до геморрагического. Выдыхаемый воздух и фекалии приобретают сладкий металлический чесночный запах. Характерен стул типа "рисового отвара". Трехвалентные формы мышьяка поражают также капилляры, вызывая повышение проницаемости, дегидратацию, шок и смерть. Если пациент пережил острый период, могут последовать угнетение костного мозга, энцефалопатия и невропатия с нарушением чувствительности.

Лечение острого отравления мышьяком включает стимуляцию рвоты или промывание желудка, коррекцию дегидратации и электролитного дисбаланса, поддерживающую терапию для печени и других пораженных органов и тканей. В тяжелых случаях немедленно назначают хелатную терапию ди-меркапролом: 3-5 мг/кг внутримышечно каждые четыре часа в течение 48 часов. Димеркапрол продолжают вводить в течение последующих 10 дней с интервалом в 12 часов, пока выявляется экскреция мышьяка с мочой. По некоторым данным, сукци-мер более эффективен, чем димеркапрол ( Jones , 1991).

Б. Хроническое отравление неорганическим мышьяком. В этом случае могут наблюдаться прободение носовой перегородки, раздражение кожи, сенсорная невропатия, выпадение волос, угнетение костного мозга, жировая инфильтрация печени или поражение почек. Кожные проявления включают расширение сосудов кожи и бледность (вследствие анемии), выливающиеся в характерный комплекс "молока и роз". Длительное воздействие мышьяка может привести к гиперкератозу ладоней и стоп, усилению пигментации кожи, выпадению волос и белой исчерченности ногтей. Иногда из-за хронической тошноты и желудочно-кишечных расстройств возникает кахексия. Обычными являются конъюнктивит и раздражение слизистых оболочек гортани и дыхательных путей.

Лабораторная диагностика отравления неорганическим мышьяком может быть затруднена. Уровни мышьяка в моче, волосах и ногтях — это показатели предшествующего воздействия, но не интоксикации. Содержание мышьяка в моче изменяется при потреблении морепродуктов. При минимальной вероятности воздействия и употреблении в пищу среднего количества морепродуктов экскреция мышьяка с мочой не превышает 100 мкг за 24 часа. Для диагностики значимы лабораторные свидетельства подавления костного мозга, изменения в функциональных пробах печени, протеину-рия и гематурия.

В. Отравления органическим мышьяком . Эти отравления относятся к редким. Органические соединения мышьяка абсорбируются в разной степени в зависимости от их валентности и обычно быстро экскретируются. Органические соединения мышьяка, находящиеся в бензине, в большинстве случаев не превращаются в неорганический мышьяк. Механизм токсичности органического мышьяка включает ингибирование тиоловых ферментов, особеннно в центральной нервной системе. Иногда наблюдаются повреждения серого и белого вещества мозга.

Г. Отравления арсином . Арсин ( AsH 3 ) известен как один из самых мощных гемолитических агентов. Он первично абсорбируется ингаляционным путем. Арсин соединяется с гемоглобином и окисляется до соединения, вызывающего гемолиз. Разрушение эритроцитов ведет к гемоглобинурии, приводящей к острой почечной недостаточности. Обнаруживаются распространенные повреждения почечных канальцев наряду с утолщением клубочко-вых базальных мембран. Начальные симптомы отравления — темная моча, желтуха и сильные абдоминальные боли. При тяжелом отравлении повышается уровень мышьяка в моче. К лабораторным находкам относятся гемолиз и тяжелая анемия. Для предупреждения разрушения эритроцитов хелати-рующая терапия бесполезна. Исход острого отравления арсином определяют поддерживающие меры, прежде всего обменная трансфузия и гемодиализ при почечной недостаточности.

Д . Другие проявления отравлений мышьяком . Обнаружено, что у пациентов, подвергшихся длительной терапии неорганическими соединениями мышьяка, особенно раствором Фоулера, при псориазе и других кожных заболеваниях, повышена вероятность возникновения рака кожи. Исследование здоровья рабочих плавильных производств в США подтверждает возрастание риска заболевания раком дыхательной системы, которое, вероятно, зависит от дозы мышьяка. Поскольку работники плавильных цехов соприкасаются со множеством вредных и сопутствующих факторов, повышающих риск респираторного канцерогенеза, для определения степени опасности необходимы дальнейшие исследования. Попытки продемонстрировать канцерогенный потенциал соединений мышьяка на животных не удались. В тестировании на мутагенность, особенно в тесте Эймса, не выявлен однозначный мутагенный эффект мышьяка, хотя хромосомные нарушения были описаны. Вопреки неопределенности результатов экспериментальных исследований мышьяк сегодня причислен к канцерогенам в отношении кожи и легких человека. Возможно его участие в развитии рака печени, органов желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы, почек и мочевого пузыря ( Bates , 1992).

Токсические эффекты свинца составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание в мире. Свинец в настоящее время широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы. Свинец не выполняет полезных функций в организме человека.

Фармакокинетика

Металлический свинец медленно, но постоянно всасывается ингаляционнО к из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

Всосавшись из респираторного или желудочно-кишечного тракта, свинец связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник свинец выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскре-тируются с потом и материнским молоком.

Фармакодинамика

Свинец способен образовывать комплексные связи со многими соединениями . Он нарушает функцию ферментов и поражает различные органы и системы.

А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-гибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

Б. Нервная система. Свинец поражает как периферическую, так и центральную нервную систему. Связь неврологических нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгиба-тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще всего начинается с судорог, что связано с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-альное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно известно, что отравления свинцом сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестику-лярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

Основные формы свинцовой интоксикации

А. Отравления неорганическим свинцом

1. Острое отравление неорганическим свинцом сегодня встречается редко. Обычно оно происходит на производстве в результате ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.

2. Хроническое отравление свинцом вызывает слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор, уменьшение массы тела, головную боль и желудочно-кишечную симптоматику. Сочетание повторных приступов абдоминальных болей и слабости разги-бательных мышц без нарушений чувствительности указывает на возможное свинцовое отравление. Наиболее характерным для хронического свинцового отравления неврологическим признаком является слабость мышц запястья.

Диагноз подтверждается определением уровня свинца в крови и выявлением нарушений порфи-ринового обмена. Если исключена железодефицит-ная анемия, для диагностики хронического свинцового отравления может быть полезна цинк-эрнтро-цит-протопорфириновая проба. В мазках периферической крови нередко обнаруживается базофиль-ная зернистость. Отложения свинца в длинных костях не так характерны для отравления, как свинцовая кайма на деснах. В сложных случаях для подтверждения сомнительного диагноза свинцового отравления используется проба связывания с ЭДТА или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.

Б. Отравления органическим свинцом. Эти отравления обычно вызываются тетраэтил- или тет-раметилсвинцом, которые входят в состав бензина как антидетонирующие агенты. Органический свинец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он быстро всасывается через кожу и респираторный тракт. Тяжелые отравления происходят из-за намеренного "нюхания" бензина. В итоге развиваются острые расстройства центральной нервной системы. Они могут быстро прогрессировать, вызывая галлюцинации, нарушения сна, головную боль и раздражительность (как при тяжелой алкогольной абстиненции). Гематологические нарушения при отравлении органическим свинцом незначительны. Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-ся в печени до триалкилсвинца и неорганического свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в развитии острого отравления. Хроническое отравление органическим свинцом, к счастью, является редкой патологией. Большей частью его вредное действие наблюдается при очистке бензиновых цистерн или из-за нюхания этилированного бензина. При массированном воздействии органического свинца судорожные припадки могут окончиться комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче (иногда он повышен) трудно судить о тяжести отравления органическим свинцом.

Лечение

А. Отравления неорганическим свинцом. Их

лечат, немедленно прекращая вредное воздействие и используя хелатирующую терапию. При тяжелых интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно

8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, отравившимся свинцом, внутримышечно ввести димеркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан детям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-цимера. Как руководство для терапии необходим мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступность сукцимера делает ненужным использование пеницилламина. Не рекомендуется лечение пациентов, не имеющих симптомов, хелатирующими соединениями. Противопоказано и профилактическое назначение хелатирующих агентов рабочим, подвергающимся воздействию свинца, так как оно может повысить всасывание металла из желудочно-кишечного тракта. После прекращения терапии хелатами необходимо периодически оценивать уровень свинца в крови и состояние порфиринового обмена для выявления возможного рикошетного повышения содержания металла, если он начинает высвобождаться из костной ткани.

Б. Отравления органическим свинцом. Первая помощь в этом случае состоит в обеззараживании кожи и предупреждении дальнейшего воздействия органического свинца. Лечение судорожных припадков требует разумного использования антикон-вульсантов.

2,4-Дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4- D ), 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т), их соли и сложные эфиры являются основными соединениями, представляющими интерес как гербициды, применяемые для уничтожения сорняков (рис. 58-1). Эти вещества относятся к 4-му или 3-му классу токсичности, с вероятной летальной дозой для человека в диапазоне 50-500 или 500-5000 мг/кг соответственно ( Gosselin , 1984).

У человека 2,4- D в больших дозах может вызвать кому и генерализованную мышечную гипотонию. В редких случаях мышечная слабость и выраженная миотония могут длиться в течение нескольких недель. При отравлении 2,4,5-Т кома тоже может наблюдаться, но нарушение мышечных функций маловероятно. У лабораторных животных была выявлена дисфункция печени и почек. Существуют ограниченные данные, что производственное воздействие феноксильными гербицидами сопровождается увеличением риска появления неходжкинской лимфомы; данные о развитии саркомы мягких тканей считаются сомнительными ( Morrison , 1992).

Токсикологический профиль этих средств, особенно 2,4,5-Т, был неясным вследствие присутствия химических примесей (диоксинов), образующихся во время процесса производства. Считают, что присутствие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина ( TCDD ) является причиной тератогенного действия, выявленного у некоторых видов животных, а также контактных дерматитов и хлоракне, наблюдаемых у рабочих, участвующих в производстве 2,4,5-Т. Несмотря на обширные исследования, было очень трудно выявить отдаленные токсические эффекты TCDD у человека ( Bertai , 1989).

TCDD , как примесь в гербицидах, вызывает интерес из-за своего возможного канцерогенного дей ствия на человека и, в частности, развития саркомы мягких тканей и злокачественных лимфом. Однако этиологическая роль TCDD в появлении злокачественной меланомы маловероятна, а доказательства развития саркомы мягких тканей считаются неубедительными. Роль TCDD в этиологии других раковых заболеваний еще предстоит изучить ( Johnson , 1992,1993).

Бензол широко применяется как растворитель и как промежуточное звено в синтезе других химикатов. Значения TLV – TWA и TLV – STEL на 1993 г. представлены в табл. 58-1. Острым токсическим эффектом бензола является угнетение центральной нервной системы. Воздействие в концентрации 7500 ч/млн в течение 30 мин может быть смертельным. Воздействие в концентрациях более 3000 ч/млн сопровождается эйфорией, тошнотой, нарушением координации движений и комой. При более низких концентрациях (250-500 ч/млн) признаками отравления являются сонливость, головная боль и тошнота. Не существует специфического лечения острой интоксикации бензолом.

Хроническое воздействие бензолом может вызвать очень тяжелые токсические поражения. Наиболее значительным действием является коварное и непредсказуемое повреждение костного мозга, следствием которого являются апластическая анемия, лейкопения, панцитопения или тромбоцито-пения. Клетки костного мозга на ранней стадии развития наиболее чувствительны к действию бензола. Начальные проявления хронической интоксикации бензолом могут быть неопределенными (головная боль, усталость и потеря аппетита). Эпидемиологические исследования предполагают наличие связи между хроническим воздействием бензола и увеличением случаев лейкоза у рабочих. Эти эффекты еще необходимо воспроизвести на лабораторных животных ( Yardley – Jones , 1991).

Толуол (метилбензол) не обладает миелотокси-ческими свойствами бензола и не вызывает лейкоза. Однако он является депрессантом центральной нервной системы. Значения TLV – TWA и TLV – STEL представлены в табл. 58-1. Воздействие толуолом в концентрации 800 ч/млн вызывает выраженную слабость и атаксию, а при концентрации 10 ООО ч/млн быстро развивается потеря сознания. Хронические эффекты продолжительного воздействия толуола неясны. Выявленные изменения в поведении человека обычно связаны с воздействием нескольких растворителей, а не одного толуола ( Ellenhorn , 1988).

Известны определенные химические и физические характеристики, важные для оценки потенциальной опасности токсических веществ, присутствующих в окружающей среде. Кроме информации относительно воздействия на различные организмы, для предвидения эффекта загрязнения внешней среды необходимы первичные знания о следующих свойствах веществ: способность к распаду; их распространяемость (распределение) в воздухе, воде и почве; происходит или нет биоаккумуляция; и их перемещение и бионакопление в процессе перемещения по пищевым цепям. Химические вещества, которые плохо распадаются (абиотическим или биометаболическим путем), сохраняются в окружающей среде и, таким образом, могут накапливаться. Липофильные вещества имеют тенденцию биоаккумулировать в жировой ткани организма. Когда токсичное вещество внедряется в пищевую цепь, может происходить его биоконцентрация, когда один биологический вид питается другим и концентрирует в себе химическое вещество. Загрязнители, которые наиболее широко распространены в окружающей среде, плохо распадаются, относительно подвижны в воздухе, воде и почве, биоаккумулируют, а также обладают способностью к биоконцентрации. Были сделаны попытки оценить у человека потенциал биоаккумуляции органических химикатов, обнаруживаемых в окружающей среде ( Geyer , 1986).

В экотоксикологии имеется 3 взаимодействующих компонента: токсичное вещество, окружающая среда и организмы (сообщества, популяции и экосистемы). Экотоксикологические исследования имеют целью определение распространения и способов попадания токсичных веществ в неживую окружающую среду, включая распределение и превращения; поступления и превращения токсичных веществ в биосфере; качественных и количественных токсических последствий для экосистемы.

Ввиду многочисленности лекарств, вводимых госпитализированным больным, не всегда легко определить, какое из них вызывает аллергический или иммунный синдром лекарственной чувствительности. При записи истории болезни необходим тщательный опрос каждого пациента о возможной чувствительности к лекарствам в анамнезе, так как ошибки и упущения могут быть опасны. Почти во всех случаях, когда быстро определяется "виновный" препарат, его прием прекращают. Если требуется применение альтернативного средства (например, антибиотика), во избежание реакций перекрестной чувствительности выбирают лекарство из другого класса препаратов. Так как некоторые широкораспространенные лекарства типа пенициллина являются наиболее обычными аллергенами, при сборе анамнеза следует всегда задавать вопрос о чувствительности к пенициллину. В сомнительных случаях для подтверждения лекарственной аллергии может быть очень полезен кожный тест. Он значительно менее опасен, чем терапевтическое испытание, и обычно показан, когда имеется неясный аллергический анамнез и веские клинические показания для лечения данным препаратом. Альтернативой широко применяющемуся кожному тесту является один из видов радиоиммунного исследования — радиоаллергосорбентный тест.

Предупреждения об известной гиперчувствительности пациента должны быть четко отражены в записях истории болезни пациента или в клинической карте. При подозрении на непереносимость препарата должна быть проведена оценка анафилактического потенциала пациента, поскольку поздние высыпания несут иной прогноз, чем крапивница или сосудистый отек. При однажды выявленной лекарственной аллергии соответствующая информация должна быть передана пациенту в ясной форме для предотвращения повторных осложнений в будущем, когда реакции на этот препарат могут быть более серьезными. В случае установленной тяжелой формы лекарственной чувствительности к распространенным препаратам пациенту не-