База лекарств

После сердечно-сосудистых заболеваний рак является главной причиной смертей в США, ежегодно вызывая более чем 500 ООО фатальных исходов. В настоящее время ‘/ 3 пациентов излечивается с помощью локальных воздействий (хирургическое вмешательство или радиационная терапия), которые довольно эффективны, если опухоль к началу лечения еще не метастазировала. Ранняя диагностика может привести к увеличению числа излеченных пациентов. Однако во многих случаях для эффективного излечения рака требуется системный подход, поскольку характерной чертой неоплазм являются ранние микрометастазы. Такой подход предусматривает проведение химиотерапии (часто наряду с хирургическим вмешательством и облучением). В настоящее время при использовании химиотерапии у 17 % больных раком примерно половина из них может быть вылечена.

Современная противоопухолевая химиотерапия позволяет излечивать определенные диссеминиро-ванные новообразования, которые распространились значительно или минимально к моменту постановки диагноза. Это такие виды рака, как тести-кулярный рак, диффузная крупноклеточная липома, болезнь Ходжкина и хориокарцинома, такие опухоли у детей, как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Беркитта, опухоль Вильмса и эмбриональная рабдомиосаркома. Большую важность имеют сведения о том, что длительное применение химиотерапии после первичного хирургического вмешательства позволяет увеличить степень излечиваемое™ на относительно ранней стадии рака молочной железы и остеогенной саркомы. Обычные карциномы легких и толстого кишечника, в основном, не излечиваются современными методами, поскольку ко времени диагностирования они диссе-минируют.

В настоящее время химиотерапия обеспечивает скорее паллиативное, чем радикальное лечение в отношении многих других форм диссеминирован-ного рака. Эффективная паллиативная помощь приводит к временному исчезновению симптомов и признаков рака и продлевает полноценную жизнь. В последнее десятилетие развитие противоопухолевой химиотерапии доказало, что химический контроль процесса новообразования может стать реальностью для многих форм рака. Это будет достигнуто в первую очередь благодаря проведению комбинированной терапии, при которой оптималь ля комбинация хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии используется для ликвидации как первичной неоплазмы, так и ее скрытых микрометастазов до того, как их значительное распространение можно будет определить физикаль-ными методами или при рентгеновском обследовании. Применение гормональных средств для модуляции роста опухоли играет все возрастающую роль в лечении гормоночувствительных опухолей, поскольку появились антагонисты и парциальные аго-нисты гормонов. Недавно было установлено, что некоторые рекомбинантные биологические средства являются эффективными препаратами для противоопухолевой терапии. Они включают интерферон и интерлейкин-2. Генная терапия является последним направлением исследований методов лечения рака и сейчас находится в начальной стадии клинических исследований. Делать заключение о ее пользе еще слишком рано.

Химия и фармакокинетика Пентамида

Пентамидин — это ароматический диамидин, изготовляемый в виде солей: изетионата и метан-сульфоната. В США используют только изетионат.

Пентамидин вводят парентерально, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат быстро исчезает из кровяного русла и активно связывается с тканями, особенно с тканями печени, селезенки и почек. Он выводится в не^ измененном виде, в основном с мочой. Пентамидин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но может проникать через плаценту. В центральной нервной системе появляются только следовые количества препарата, поэтому на поздних стадиях африканских трипаносомозов, протекающих с поражением центральной нервной системы, должны быть использованы другие трипаносомоциды.

Антипаразитарноеи фармакологическое действие пентамида

А. Антипаразитарное действие. Механизм антипаразитарного действия пентамидина недостаточно хорошо изучен. В опытах in vitro установлено, что препарат может влиять на синтез ДНК, РНК, фосфолипидов и белков.

Б. Фармакологические эффекты. Пентамидин вызывает высвобождение гистамина тучными клетками, которое наряду с периферической симпато-плегией является вероятной причиной выраженной гипотензивной реакции при в/в введении. Кроме того, считают, что пентамидин оказывает селективное токсическое действие в отношении островковых Р -клеток поджелудочной железы. Первоначально это вызывает неподавляемое высвобождение инсулина, приводящее к гипогликемии; спустя несколько месяцев могут возникнуть гипергликемия и сахарный диабет.

Клиническое применение пентамида

А. Лейшманиоз. Пентамидин применяют в качестве альтернативного средства (по отношению к стибоглюконату натрия) для лечения тяжелых форм лейшманиоза. Схема лечения: 2-4 мг/кг/день внутримышечно до получения 15 доз препарата.

Б. Трипаносомоз. Пентамидин применяют в качестве альтернативного средства (по отношению к сурамину) для лечения ранних стадий инфекций, вызываемых Trypanosoma brucei gambiense или Trypanosoma brucei rhodesiense . Препарат не используют для лечения заболеваний, протекающих с поражением ЦНС, потому что он не проникает через гематоэнцефалический барьер (подробно о схемах лечения и методах применения препарата — Goldsmith , Heyneman , 1989).

В. Пневмоцистоз. Лечение всегда должно основываться на подтвержденном диагнозе. Тримето-прим-сульфаметоксазол и пентомидина изетионат являются в равной степени эффективными, но у 50 % пациентов, принимающих эти препараты, отмечаются тяжелые побочные эффекты. У больных без СПИДа предпочтительней первый препарат, потому что он вызывает меньше побочных эффектов. У больных СПИДом побочные эффекты наблюдаются в равной степени и выбор препарата зависит от других факторов (энтеральной активности препарата, предшествующего заболевания почек, необходимости в нагрузке жидкостью, чувствительности к сульфаниламидам в анамнезе).

При лечении активных пневмоцистозов препарат вводят внутривенно или внутримышечно в разовой дозе 4 мг/кг/день (соль) в течение 14-21 дня. Некоторые врачи рекомендуют дозу 3 мг/кг, которая может снизить побочные эффекты без уменьшения эффективности действия. Пентамидин в форме аэрозоля проходит клинические испытания.

Профилактика заболевания рекомендуется CDC для всех ВИЧ-инфицированных больных, которые ранее болели пневмоцистозом, и для некоторых других больных. В США комитетом IND разрешено профилактическое применение аэрозоля пентамиди-на в дозе 300 мг каждые четыре недели с помощью распылителя. Дальнейшую информацию можно получить у производителя по телефону 800-727-7003.

Г. Бластомикозы. Пентамидин иногда применяется для лечения северо-американских бластоми-козов.

Побочные эффекты пентамида

Характерны болевые ощущения в месте инъекции, изредка развиваются асептические абсцессы и язвы.

К случайным реакциям относят сыпь, нейтропе-нию, изменение показателей функции печени, уменьшение фолатов в сыворотке, гиперкалиемию и гипокальциемию. Могут возникать гипогликемия (часто не проявляющаяся клинически), гипергликемия, гипонатриемия и отдаленное нейротоксичес-кое действие с азотемией.

Поскольку после введения разовой дозы пента-мидина может развиться серьезная гипотензия, после приема препарата больным следует лежать. Необходимо измерять кровяное давление во время и после инъекции до его стабилизации. Так как возможна экстренная ситуация, необходимо наличие соответствующего оборудования.

К редким побочным эффектам относятся мега-лобластическая анемия, острый панкреатит, тром-боцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, токсический эпидермальный некролиз, гиперкалиемия и токсическое действие на почки. Смертельные исходы наступают от гипотензии, гипогликемии или аритмий.

Противопоказания и меры предосторожности при применении пентамида

Следует с осторожностью назначать пентамидин больным с гипотензией, гипертензией, со скрытым или клиническим диабетом, при недостаточном питании, с анемией, тромбоцитопенией, дисфункцией почек или печени.

Во многих клинических случаях использования противомикробных средств к моменту начала лечения возбудитель заболевания неизвестен или, если он идентифицирован, не выяснена его чувствительность к определенному препарату. Такое использование противомикробных средств является эмпирическим (оно также иногда называется вероятностной терапией), то есть лечение основано на предположении о наиболее вероятном возбудителе инфекции и большом клиническом опыте наблюдения подобных ситуаций, а не на конкретной информации о возбудителе заболевания у данного больного. Главное оправдание эмпирического использования препаратов — необходимость как можно более раннего начала лечения, что при инфекционных заболеваниях позволяет получить лучшие результаты. Отсрочка назначения антимикробных средств до момента получения подтвержденного бактериологического диагноза и проб чувствительности возбудителя (на что обычно требуется 1 -3 дня) может подвергнуть больного риску развития тяжелой формы заболевания и даже привести к летальному исходу. Например, пациент с выраженной нейтропенией при развитии инфекции может умереть в течение нескольких часов, если не начать эффективную терапию. С другой стороны, врачи должны правильно распознавать такие ситуации, когда эмпирическая терапия не показана и имеется возможность отсрочить назначение противомикробных средств до момента получения данных о возбудителе и его чувствительности. Так, назначение противомикробных препаратов при предполагаемом подостром инфекционном эндокардите целесообразно отложить на 24 часа для получения результатов нескольких посевов крови, что повысит вероятность радикального устранения возбудителя при последующем лечении. Но если у больного отмечается гемодинамическая нестабильность или ухудшаются функции сердца и легких, необходимо быстро получить посевы крови из двух участков, а также сразу же начать антимикробную терапию и рассмотреть возможность хирургической операции по замене клапана.

Эмпирическое лечение имеет два главных недостатка: 1) если у больного не подтверждается наличие инфекционного процесса, расходы на такое лечение и возможные токсические эффекты назначенных антимикробных средств не являются оправданными; 2) если вначале не получены соответствующие пробы для постановки бактериологического диагноза, а больной поправился, то диагноз заболевания остается неясным, что в дальнейшем усложняет адекватный выбор лекарственного препарата.

До начала проведения эмпирической (ив определенной степени любой антимикробной) терапии следует выполнить целый ряд процедур.

1. Постановка клинического диагноза микробной инфекции. Используя все доступные данные, клиницист должен сделать заключение о наличии инфекционного процесса и попытаться установить как можно более точную анатомическую локализацию этого процесса (например, пневмония, целлю-лит, сепсис).

2. Получение проб для лабораторных исследований. Микроскопическое исследование проб (окрашивание по Граму, другие методы) может в течение часа дать надежную информацию о возбудителе. Выделение культуры микроорганизмов или другие специальные исследования (обнаружение антигена методом иммунофлюоресценции или другие тесты) в большинстве случаев обеспечивают постановку этиологического диагноза в течение одного или двух дней. Обычно берут кровь и получают материалы из очага инфекции (например, моча больного с предполагаемой инфекцией мочевыво-дящих путей; мокрота больного пневмонией).

Забор проб для микробиологического диагноза лучше осуществлять до назначения противомикробного препарата, поскольку правильно отобранный препарат устранит или подавит микроорганизмы, вызвавшие инфекционный процесс, что в дальнейшем сделает невозможным постановку точного диагноза. Идентификация возбудителя позволяет улучшить качество антимикробной терапии, снижает вероятность токсических эффектов и уменьшает расходы на лечение.

3. Постановка микробиологического диагноза. Основываясь на анамнезе, данных осмотра и результатах сразу же проведенных лабораторных тестов (окрашивание по Граму мазков мокроты и т. п.), клиницист должен сформулировать как можно более конкретный микробиологический диагноз. В некоторых случаях такой диагноз может быть весьма определенным и точным (например, долевая пневмония, вызванная микроорганизмами, напоминающими пневмококков в окрашенном по Граму мазке мокроты), в других случаях точные данные для постановки микробиологического диагноза могут отсутствовать.

4. Определение необходимости в проведении эмпирического лечения. Необходимость такого лечения отчасти основывается на клиническом опыте. Оно показано в тех случаях, когда отсрочка назначения препаратов с целью получения данных лабораторных тестов о возбудителе инфекции и его чувствительности (на что обычно требуется 1-3 дня) сопряжена с риском развития тяжелой формы заболевания. В настоящее время возможны быстрая идентификация возбудителя и определение его чувствительности, что может значительно сократить этот этап.

5. Выбор препарата. Выбор противомикробного препарата может основываться на микробиологическом диагнозе при отсутствии данных о чувствительности возбудителя (окрашенный по Граму мазок или предварительные данные о культуре возбудителя), на клиническом диагнозе без дальнейшей микробиологической информации (например, целлюлит, менингит, пневмония) или на том и другом одновременно. При невозможности получения микробиологической информации спектр противомикробного действия выбранных препаратов обязательно должен быть более широким, чем в том случае, когда имеются какие-либо данные о возбудителе.

Выбор антимикробного препарата с учетом предполагаемой этиологии заболевания не является однозначным. Отбор из числа нескольких потенциально активных средств определяется несколькими факторами, в частности состоянием больного, фармакологическими свойствами препарата, сведениями о локальной распространенности возбудителя инфекции, а также предпочтениями врача, которые основаны на собственном опыте. Ряд факторов зависит от организма больного. Это анамнестические данные об имевших место побочных эффектах лекарственных средств; индивидуальные особенности элиминации и детоксификации (что обычно определяется функциональным состоянием почек и печени); метаболические или генетические нарушения, предрасполагающие к развитию токсических эффектов препаратов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); потенциальное взаимодействие препарата с другими одновременно используемыми лекарственными средствами; возраст больного; беременность. Фармакологические факторы включают кинетику всасывания, распределение, скорость и путь элиминации, проникновение препарата в очаг инфекции, возможные токсические эффекты. В выборе препарата также играют роль сведения о локальной распространенности возбудителя и его чувствительности к противомикробным средствам (например, причиной внутрибольничной инфекции часто являются метициллинустойчивый S . aureus или грамотрица-тельные микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью). Наконец, все большее значение приобретает фактор стоимости противомикробных средств.

Краткое руководство по эмпирической терапии, основанной на предполагаемом микробиологическом диагнозе и локализации инфекционного процесса, представлено в табл. 52-1 и 52-2.

В некоторых клинических ситуациях при эмпирическом подборе препаратов требуются изменения рекомендуемых схем лечения. Например, для лечения больного с выраженной лейкопенией часто используют комбинации двух препаратов — обычно пенициллина широкого спектра действия и амино-гликозида. При тяжелой форме инфекции, вызванной грамотрицательными возбудителями, даже одновременное применение двух препаратов может оказаться малоэффективным; кроме того, даже использование антибиотиков широкого спектра действия не гарантирует успеха лечения вследствие разнообразия возможных возбудителей.

Соматотропин (соматотропный гормон — СТГ) — видоспецифический гормон. Получают рекомбинантным способом — нордитропин. Этим же способом получают очень похожее по структуре на СТГ вещество — с о м а т – рем. Соматотропин и его препараты не сами вызывают эффекты, а образующиеся под их влиянием в печени и скелетных мышцах — посредники — соматомедины — инсулиноподобные факторы роста (ИПФ- I и ИПФ-П). Основной эффект соматомединов — стимуляция роста хряща. Он связан с их способностью увеличивать поглощение сульфата и включение его в хондроин-тинсульфат, аминокислоты и включение их в синтез белка. Кроме того, он участвует в процессе синтеза белков, деления клеток и регенерации других тканей. Основным показателем для назначения соматотропина является ни-зкорослость, зависимая от нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы — гипофизарный нанизм. Лечение следует начинать сразу же после установления диагноза, по возможности с 1—2 лет жизни. Терапия соматотро-пином продолжается до закрытия эпифизарных зон роста. Среди нежелательных эффектов соматотропина отмечают раздражительность, головную боль, возможность провокации диабета у больных с его скрытой формой или с предиабетом; аллергические реакции.