База лекарств

Запомните, поддерживающая терапия не должна откладываться до получения результатов лабораторных анализов.

Существует относительно немного случаев острых отравлений, при которых необходимо измерение уровня токсина в крови для оценки опасности и выбора терапии. Примерами таких случаев являются отравления ацетаминофеном, аспирином, литием, оксидом углерода, дигоксином, карбамазепи-ном и теофиллином. Диагноз отравления этанолом, метанолом и этиленгликолем обычно можно поста

новение токсинов через кожу исследовано мало, но такую возможность необходимо предупредить. Для отмывания пользуются обильным количеством воды с мылом.

Б. Желудочно-кишечный тракт. Существуют противоположные мнения относительно эффективности очищения кишечника, особенно когда лече-ниедачато более чем через 1 час после приема яда. Некоторые авторитетные специалисты рекомендуют простое назначение активированного угля без предварительного освобождения кишечника.

Предостережение. Необходимо защитить дыхательные пути. Все нужное для неотложных мероприятий оборудование (отсос и т. п.) должно быть готово для немедленного использования. Судороги, отсутствие рвотного рефлекса и изъязвление слизистых оболочек полости рта служат противопоказанием для стимуляции рвоты. Промывание желудка противопоказано, если дыхательные пути находятся под угрозой (например, пациенту без сознания с отсутствием рвотного рефлекса). Едкие кислоты и щелочи нужно разбавлять, но не нейтра-лизовывать. Врачи не должны вводить свои пальцы в глотку пациента. Нельзя использовать в качестве рвотного средства соленую воду или горчицу.

1. Рвота. Рвоту вызывают назначением внутрь сиропа ипекакуаны, 30 мл взрослым и 10-15 мл детям, при необходимости повторяют процедуру однократно через 15 мин. (Следует избегать жид кого экстракта ипекакуаны из-за высокой концентрации в нем рвотных и кардиотоксичных алкалоидов.) Доказано, что домашнее использование ипекакуаны безопасно и эффективно и должно быть частью домашнего лечения детей в случаях отравлений. Ипекакуана помогает даже тогда, когда были приняты высокие дозы противорвотных медикаментов. Ипекакуану не используют, если предполагаемый интоксикант является конвульсантом (как, например, трициклические антидепрессанты), так как судорожные припадки могут случиться внезапно и в случае рвоты во время припадка весьма вероятна аспирация. Апоморфин намного более токсичен, чем ипекакуана, особенно для детей, поскольку он вызывает упорный рвотный рефлекс и угнетает центральную нервную систему. Апоморфин не следует использовать.

2. Промывание желудка. Если пациент в сознании или его воздушные пути защищены эндотра-хеальной трубкой, может быть выполнено промывание желудка (рис. 60-4). По возможности долж

вить на основании клинической симптоматики, но он должен быть подтвержден токсикологической лабораторией. Количественный анализ содержания в крови и моче гипно-седативных средств выполняют, когда рутинные поддерживающие процедуры оказываются неадекватными и, особенно, когда рассматривается вопрос о диализе, например при отравлении фенобарбиталом. Обширный количественный скрининг необходим также в случаях предполагаемой смерти мозга. В табл. 60-5 перечислены гипно-седативные средства, их кинетические параметры и методы лечения.

Распространено ошибочное представление о том, что "срочное" токсикологическое "просеивание" является лучшим путем к диагнозу и лечению острого отравления. Скрининг занимает много времени, является дорогим и зачастую ненадежным: некоторые препараты не обнаруживаются. Клинического обследования больного и обычных лабораторных исследований обычно достаточно, чтобы выработать предварительный диагноз и соответствующий план лечения. Когда рассматривается вопрос о назначении специфической антидотной или инвазивной терапии, например гемодиализа, может быть назначено углубленное лабораторное исследование. Так, для назначения антидотной терапии N -ацетилцистеином полезно количественное определение ацетаминофена. По уровню теофилли-на, лития, салицилатов и других препаратов в плазме можно судить о необходимости гемодиализа и гемоперфузии (табл. 60-4).

Основываясь на первичном физикальном обследовании, возможно поставить предварительный диагноз типа отравления. В табл. 60-1 перечислены характеристики некоторых важных токсических синдромов.

Лабораторные и рентгеновские методы обследования

В токсикологической диагностике полезны следующие лабораторные исследования.

А. Определение газов артериальной крови. Ги-повентиляция может привести к повышению Рсо 2 (гиперкапния). При аспирационной пневмонии или отеке легких, вызванном препаратами, Ро 2 может быть низким. Бедная оксигенация тканей вследствие гипоксии, гипотензии или отравления цианидами приводит к метаболическому ацидозу. Так как показатель Ро 2 отражает только кислород, растворенный в плазме, а не общее содержание кислорода в крови, при отравлении оксидом углерода вопреки выраженному дефициту оксигемоглобина он может оставаться нормальным.

Б. Измерение концентрации электролитов. Должно измеряться содержание натрия, калия, хлора и бикарбонатов. Дефицит анионов рассчитывается вычитанием концентрации анионов из концентрации катионов:

В норме этот показатель не превышает 12-16 мЭкв/л. Он увеличивается в присутствии неиз-меряемых анионов, появление которых сопровождает развитие метаболического ацидоза. Это происходит, например, при диабетическом кетоацидо-зе, почечной недостаточности или шок-индуциро-ванном лактоацидозе. Повышенный дефицит анионов с метаболическим ацидозом могут вызвать аспирин, метанол, этиленгликоль, изониазид и железо (табл. 60-2).

Опасны нарушения физиологического уровня калия в плазме, поскольку они могут привести к сердечным аритмиям. К препаратам, вызывающим гиперкалиемию при нормальной функции почек, относятся собственно калий, блокаторы р-адрено-рецепторов, гликозиды наперстянки, фториды и литий. К препаратам, ассоциирующимся с гипока-лиемией, относятся барий, агонисты р*-адреноре-цепторов, кофеин, теофиллин, диуретики и толуол.

В. Оценка почечной функции. Некоторые токсины оказывают прямое нефротоксическое действие; в других случаях почечная недостаточность развивается вследствие шока, диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания (ДВС) или мио-глобинурии. При отравлении должен быть измерен азот мочевины, уровень креатинина в крови и выполнен анализ мочи. Повышение активности креа-тинфосфокиназы (КФК) в плазме и обнаружение миоглобина в моче свидетельствуют о мышечном некрозе вследствие развития судорог или ригидности мышц. Кристаллы оксалатов в моче говорят о возможном отравлении этиленгликолем.

Г. Определение осмоляльности плазмы. Рассчитываемая осмоляльность плазмы зависит главным образом от содержания в ней натрия и глюкозы и уровня азота мочевины крови ( AMK ). Она определяется по следующей формуле:

2 х Na + (мЭкв/л) + Глюкоза (мг/100 мл)/18 + + АМК(мг/100 мл)/3.

Этот расчетный показатель в норме находится в пределах 280-290 мОсм/кг. Этанол и другие спирты при попадании в организм могут значительно увеличивать измеряемую осмоляльность плазмы, но, поскольку эти вещества не включены в расчет, они вызывают осмолярную разницу:

Осмолярная разница =

Измеренная осмоляльность — Рассчитанная осмоляльность.

При отсутствии значимого уровня осмотически активных молекул токсина осмолярная разница равна нулю. Табл. 60-3 отражает ожидаемую прибавку осмоляльности при отравлениях этанолом, метанолом, этиленгликолем и изопропа-нолом.

Д. Электрокардиограмма. Увеличение длительности комплекса QRS до значений, превышающих 0 .1 с, является типичным для передозировки трициклических антидепрессантов и хинидина (рис. 60-3). Интервал QT может удлиняться при отравлениях хинидином, фенотиазином и трицик-лическими антидепрессантами. Разнообразные атриовентрикулярные блоки и множественные желудочковые аритмии обычны при отравлении наперстянкой. ЭКГ может выявить типичные нарушения, когда передозировку сопровождают гипотермия и дисбаланс электролитов. Гипоксемия при отравлении оксидом углерода может вылиться в ишемические изменения на ЭКГ.

Е. Рентгенологическое исследование. Простой снимок полости живота может оказаться полезным, поскольку некоторые таблетки, особенно железа и калия, могут быть рентгеноконтрастными. Рентген грудной клетки может выявить аспирационную пневмонию или отек легких. При подозрении на черепно-мозговую травму рекомендуется компьютерное томографическое сканирование.

Когда необходимые первичные вмешательства выполнены, можно начать более детальную оценку для постановки уточненного диагноза. Она включает сбор анамнеза и проведение токсикологически ориентированного краткого физикального обследования. Необходимо отслеживать и лечить другие возможные причины комы или судорог, такие как травма головы, менингит или обменные нарушения.

А. Анамнез. В токсикологической практике устные сообщения о количестве и даже типе принятых средств могут быть недостоверны. Для выяснения обстоятельств, в которых произошел инцидент, нужно опросить членов семьи, полицию, пожарных и младший медицинский персонал. В комнату неотложной помощи необходимо доставить все шприцы, пустые бутылки, домашние продукты или медикаменты безрецептурного отпуска, находившиеся в непосредственной близости от пациента с подозрением на отравление.

Б. Физикальное обследование. Краткое обследование должно выполняться с упором на те области, которые с наибольшей вероятностью дадут ключ к токсикологическому диагнозу. Они включают показатели обеспечения жизненных функций, состояния глаз и ротовой полости, кожи, живота и нервной системы.

1. Жизненно важные функции. Во всех токсикологических случаях необходима тщательная оценка кровяного давления, пульса, дыхания и температуры. Гипертензия и тахикардия типичны для передозировки амфетамина, кокаина, фенциклиди-на, никотина и антимускариновых средств. Гипотензия и брадикардия — характерные черты передозировки наркотиков, клонидина, гипно-седатив-ных средств и р-блокаторов. Гипотензия и тахикардия обычны при отравлении трициклическимй антидепрессантами, фенотиазинами и теофиллином. Частое дыхание типично для амфетамина и других симпатомиметиков, салицилатов, оксида углерода и других токсинов, вызывающих метаболический ацидоз. Гипертермию вызывают симпатомиметики, антимускариновые средства, салицилаты и средства, вызывающие судороги или мышечную ригидность. Гипотермия может быть связана с тяжелой передозировкой наркотиков, фенотиазинов и седа-тивных средств, особенно при сочетании отравления с пребыванием на холоде или внутривенными инфузиями растворов комнатной температуры.

2. Глаза. Глаза являются ценным источником токсикологической информации. Сужение зрачков (миоз) типично для приема высоких доз наркотиков, клонидина, фенотиазинов, фосфорорганичес-ких инсектицидов и других ингибиторов холинэстеразы, а также глубокой комы, вызванной седатив-ными средствами. Расширение зрачков (мидриаз) обычно для действия амфетамина, кокаина, ЛСД, атропина и других м-холинолитических средств. Горизонтальный нистагм характерен для интоксикации фенитоином, алкоголем, барбитуратами и другими седативными средствами. Присутствие как горизонтального, так и вертикального нистагмов весьма подозрительно на отравление фенциклиди-ном. Птоз и офтальмоплегия являются характерными чертами ботулизма.

3. Рот. При обследовании рта можно выявить признаки ожогов едкими веществами или обнаружить сажу от вдыхания дыма, отметить типичный запах алкоголя, углеводородных растворителей, паральдегида или аммиака. Некоторые врачи могут распознать отравление цианидами по запаху горького миндаля. Известно, что при интоксикациях мышьяком и фосфорорганическими соединениями ощущается запах чеснока.

4. Кожа. При отравлениях атропином и другими антимускариновыми средствами кожа часто красная, горячая и сухая. Повышенная потливость наблюдается при действии фосфорорганических соединений, никотина и симпатомиметиков. Цианоз может быть вызван гипоксемией или метгемо-глобинемией. При иктеричности можно заподозрить некроз печени, вызванный отравлением аце-таминофеном или грибами Amanita phalloides .

5. Живот. Обнаруживаемый при обследовании живота илеус типичен для отравления антимускариновыми, наркотическими и седативными средствами. Гиперактивные кишечные звуки, абдоминальные спазмы и диарея обычны при отравлениях фосфорорганическими соединениями, железом, мышьяком, теофиллином и A . phalloides .

6. Нервная система. Необходимо тщательное неврологическое обследование. Локальные судороги и двигательная заторможенность указывают скорее на органические повреждения (такие, как травматическое внутричерепное кровотечение), чем на токсическую или обменную энцефалопатию. Нистагм, дизартрия и атаксия типичны для отравлений фенитоином, алкоголем, барбитуратами и другими седативными средствами. Ригидность и гиперактивность мышц обычны для действия метаквалона, галоперидола, фенциклидина и симпатомиметичес-ких средств. Судороги часто вызываются передозировкой трициклических антидепрессантов, тео-филлина, изониазида и фенотиазинов. При глубокой коме, вызванной наркотиками и гипно-седатив-ными препаратами, могут наблюдаться вялая кома с отсутствием рефлексов и даже изоэлектрическая ЭЭГ, имитирующая смерть мозга.

Первая помощь больным с комой , судорожными припадками и другими нарушениями нервного статуса имеет общие черты, независимо от принятого яда. Попытки поставить точный токсикологический диагноз только отсрочивают проведение поддерживающих мероприятий, составляющих основу (азбуку — " ABCD ") лечения отравлений. Каковы же эти основы?

Во-первых, воздушные пути (А — airway ) должны быть очищены от рвотных масс и всего, что затрудняет дыхание; при необходимости вводится ротовой воздуховод или эндотрахеальная трубка. Многим пациентам для выведения запавшего языка из воздушных путей достаточно простого перемещения в положение лежа на боку. Адекватность дыхания (В — breathing ) должна оцениваться путем наблюдения и измерения газов в артериальной крови. Больных с дыхательной недостаточностью нужно интубировать и проводить искусственную вентиляцию. Адекватность циркуляции (С — circu lation ) должна определяться измерением частоты пульса, кровяного давления, объема мочи и оценкой периферической перфузии. Необходимо поставить внутривенный катетер для забора крови и определения уровня глюкозы в плазме и других обычно определяемых показателей.

С этого момента каждый больной с нарушением психического статуса должен получать помощь в виде концентрированной декстрозы (глюкозы) ( D — dextrose ). Взрослым назначают 25 г (50 мл 50 % раствора глюкозы) внутривенно. Это необходимое рутинное мероприятие, так как пациенты с гипогликемической комой стремительно и необратимо теряют нейроны головного мозга. Пока нет быстрых и достоверных способов отличить больных с гипогликемией от больных с отравлением. В этих случаях назначение глюкозы до получения результатов анализа содержания сахара в крови в общем безопасно. Алкоголики и истощенные больные должны также получить 100 мг тиамина внутримышечно для предупреждения синдрома Вернике.

Антагонист наркотических аналгетиков налоксон назначают внутривенно в дозе 0.4-2 мг. Он устраняет угнетение дыхания и центральной нервной системы, вызванное любыми наркотическими средствами. Полезно помнить, что наркотики вызывают смерть в первую очередь за счет угнетения дыхания, следовательно, если проходимость дыхательных путей и поддержка дыхания уже обеспечены, налоксон может и не понадобиться. Пациентам с подозрением на передозировку бензодиазепинов полезен антагонист бензодиазепинов флумазенил (глава 21), но его нельзя использовать при наличии в анамнезе судорожных припадков или передозировки антидепрессантов и в качестве замены полноценной поддержки проходимости дыхательных путей.

Помощь при отравлении требует основательного знания методов лечения гиповентиляции, комы, шока, судорог и психозов. Умозрительные токсико-кинетические рассуждения принесут мало пользы, если не поддерживаются жизненно важные функции. Особое внимание к обеспечению проходимости дыхательных путей требуется при гиповентиляции и коме. Необходимо часто проверять содержание газов в артериальной крови и предупреждать аспирацию содержимого желудка. Контроль жидкости и электролитов иногда сложен. Для обеспечения адекватного, но не чрезмерного поступления жидкости необходим мониторинг массы тела, центрального венозного давления, давления заклинивания в легочных капиллярах и газов артериальной крови. При соответствующей поддерживающей терапии большинство больных с комой, шоком, судорогами и ажитацией поправятся после отравления.

Металлическая ртуть ("подвижное серебро"), единственный металл, который является жидкостью в обычных условиях, всегда привлекал интерес людей. Давно известно, что добыча ртути вредит здоровью. С тех пор, как промышленное использование ртути стало обычным (последние 200 лет), выявлены новые формы токсичности, для которых доказана связь с неорганическими соединениями этого элемента или с собственно металлом. В 1953 г. в японском рыбачьем поселке Минамата случилась таинственная эпидемия. Поселок располагался около стоков большого предприятия, на котором производится виниловый пластик. Эпидемия отравлений была следствием потребления рыбы, выловленной в водах, загрязненных стоками этой фабрики. Виновником оказалась метилртуть, образующаяся в океанской воде при действии бактерий на неорганическую ртуть из стоков.

К главным источникам неорганической ртути, представляющим токсическую опасность, относятся материалы, используемые в стоматологических лабораториях, консерванты для дерева, гербициды, инсектициды, спермицидные гели, средства для фейерверков, электробатарейки, термометры, барометры, измерительные приборы, а также производство хлора и гидрооксида натрия. Органические соединения ртути применяют как фунгициды для обработки зерна и для предупреждения развития плесени.

Фармакокинетика

Всасывание ртути значительно варьирует в зависимости от химической формы металла. Элементарная ртуть умеренно летуча и способна абсорбироваться из легких (табл. 59-1). Она слабо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Основным источником развивающегося отравления является вдыхаемая ртуть. Потенциально угрожают здоровью и летучие короткоцепочечные органические алкилртутные соединения. После всасывания ртуть распределяется в тканях за несколько часов с образованием наибольших концентраций в проксимальных почечных канальцах. Она быстро связывается с сульфгидрильными группами. Выводится ртуть в основном с мочой, хотя некоторое количество удаляется через желудочно-кишечный тракт и потовые железы. Большая часть попавшей в организм неорганической ртути выводится в течение одной недели, но головной мозг и почки удерживают ртуть на более длительный период.

Синдромы острого и хронического отравления ртутью зависят от формы соединения. Принятая внутрь металлическая ртуть дает незначительный токсический эффект. Очень токсичен хлорид ртути, вызывающий острые почечные нарушения. Органические меркуриаты, особенно метилртуть, более полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Короткоцепочечные органические соединения ртути обычно концентрируются в центральной нервной системе и поэтому не обладают не-фротоксичностью. Не существует неоспоримых свидетельств того, что ртутная амальгама в стоматологических наполнителях опасна для пациента.

Основные формы ртутной интоксикации

А . Острая. Острые отравления ртутью наиболее часто происходят из-за вдыхания высоких концентраций ее паров. Симптомы включают боль в груди, поверхностное дыхание, металлический привкус во рту, тошноту и рвоту. Позднее развивается острое поражение почек. Если пациент выживает, на третий или четвертый день появляются тяжелый гингивит и гастроэнтерит. В наиболее тяжелых случаях возникают сильный мышечный тремор и нарушения психики.

Б . Хроническая. Хроническое отравление ртутью иногда сложно диагностировать. Часто предъявляются жалобы на заболевания полости рта и желудочно-кишечные расстройства, могут наблюдаться признаки почечной недостаточности. При отравлении обычны гингивит, обесцвечивание десен и расшатанность зубов. Могут быть увеличены слюнные железы. Нередко возникает тремор, охватывающий пальцы, руки и ноги. Хроническое отравление ртутью может напоминать лекарственную интоксикацию, дисфункцию мозжечка или болезнь Вильсона. Часто наблюдается изменение почерка. Описаны офтальмологические симптомы, в том числе отложение ртути в хрусталике. Указывают на изменения личности с необычайно сильными страхами, невозможностью сконцентрироваться и раздражительностью. Это психологическое расстройство известно как эретизм.

Для постановки диагноза хронического ртутного отравления в первую очередь должен быть установлен источник воздействия, так как концентрации ртути в организме широко варьируют, очевидно благодаря фармакокинетическим факторам. Для диагностики может быть полезен анализ волос.

Лечение

А. Острое. Лечение острого ртутного отравления состоит в устранении источника загрязнения и применении хелатирующей терапии. В течение первых 48 часов внутримышечно каждые 4 часа вводят димеркапрол в дозе 3-5 мг/кг. В последующие 10 дней интервал между инъекциями увеличивают до 12 часов. Есть сведения, что сукци-мер более эффективен и менее токсичен, чем димеркапрол ( Jones , 1991). Если развивается почечная патология, потребуется гемодиализ. Активированный уголь не связывает ртуть в желудочно-кишечном тракте.

Б. Хроническое. В этом случае полезным может оказаться сукцимер. Для наблюдения за эффективностью повышающегося выведения нужно монито-рировать уровень ртути в моче. Лечение отравлений органической ртутью разработано недостаточно. Назначение хелатирующих соединений требует дальнейшего изучения.

Каждый год в США происходит более миллиона случаев острых отравлений. Большинство смертей является следствием намеренной суицидной передозировки лекарственных средств или токсичных соединений. В последние 20 лет в результате разработки безопасной упаковки и эффективного обучения предупреждению отравления детская смертность из-за случайного потребления токсичных продуктов значительно снизилась.

Несмотря на относительно высокую частоту отравлений, они редко оканчиваются смертью, если жертва быстро получает медицинскую помощь и хорошую поддерживающую терапию. Тщательное лечение обструкции дыхательных путей, дыхательной недостаточности, гипотонии, судорожных припадков и терморегуляторных расстройств способствует росту выживаемости больных с передозировкой, достигших госпитального этапа.

В этой главе дается обзор механизмов развития отравлений, первой помощи при передозировке, диагностики токсических синдромов и специализированного лечения отравлений, включая методы ускорения элиминации препаратов и токсинов.

Токсические эффекты свинца составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание в мире. Свинец в настоящее время широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы. Свинец не выполняет полезных функций в организме человека.

Фармакокинетика

Металлический свинец медленно, но постоянно всасывается ингаляционнО к из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

Всосавшись из респираторного или желудочно-кишечного тракта, свинец связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник свинец выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскре-тируются с потом и материнским молоком.

Фармакодинамика

Свинец способен образовывать комплексные связи со многими соединениями . Он нарушает функцию ферментов и поражает различные органы и системы.

А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-гибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

Б. Нервная система. Свинец поражает как периферическую, так и центральную нервную систему. Связь неврологических нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгиба-тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще всего начинается с судорог, что связано с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-альное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно известно, что отравления свинцом сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестику-лярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

Основные формы свинцовой интоксикации

А. Отравления неорганическим свинцом

1. Острое отравление неорганическим свинцом сегодня встречается редко. Обычно оно происходит на производстве в результате ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.

2. Хроническое отравление свинцом вызывает слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор, уменьшение массы тела, головную боль и желудочно-кишечную симптоматику. Сочетание повторных приступов абдоминальных болей и слабости разги-бательных мышц без нарушений чувствительности указывает на возможное свинцовое отравление. Наиболее характерным для хронического свинцового отравления неврологическим признаком является слабость мышц запястья.

Диагноз подтверждается определением уровня свинца в крови и выявлением нарушений порфи-ринового обмена. Если исключена железодефицит-ная анемия, для диагностики хронического свинцового отравления может быть полезна цинк-эрнтро-цит-протопорфириновая проба. В мазках периферической крови нередко обнаруживается базофиль-ная зернистость. Отложения свинца в длинных костях не так характерны для отравления, как свинцовая кайма на деснах. В сложных случаях для подтверждения сомнительного диагноза свинцового отравления используется проба связывания с ЭДТА или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.

Б. Отравления органическим свинцом. Эти отравления обычно вызываются тетраэтил- или тет-раметилсвинцом, которые входят в состав бензина как антидетонирующие агенты. Органический свинец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он быстро всасывается через кожу и респираторный тракт. Тяжелые отравления происходят из-за намеренного "нюхания" бензина. В итоге развиваются острые расстройства центральной нервной системы. Они могут быстро прогрессировать, вызывая галлюцинации, нарушения сна, головную боль и раздражительность (как при тяжелой алкогольной абстиненции). Гематологические нарушения при отравлении органическим свинцом незначительны. Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-ся в печени до триалкилсвинца и неорганического свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в развитии острого отравления. Хроническое отравление органическим свинцом, к счастью, является редкой патологией. Большей частью его вредное действие наблюдается при очистке бензиновых цистерн или из-за нюхания этилированного бензина. При массированном воздействии органического свинца судорожные припадки могут окончиться комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче (иногда он повышен) трудно судить о тяжести отравления органическим свинцом.

Лечение

А. Отравления неорганическим свинцом. Их

лечат, немедленно прекращая вредное воздействие и используя хелатирующую терапию. При тяжелых интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно

8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, отравившимся свинцом, внутримышечно ввести димеркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан детям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-цимера. Как руководство для терапии необходим мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступность сукцимера делает ненужным использование пеницилламина. Не рекомендуется лечение пациентов, не имеющих симптомов, хелатирующими соединениями. Противопоказано и профилактическое назначение хелатирующих агентов рабочим, подвергающимся воздействию свинца, так как оно может повысить всасывание металла из желудочно-кишечного тракта. После прекращения терапии хелатами необходимо периодически оценивать уровень свинца в крови и состояние порфиринового обмена для выявления возможного рикошетного повышения содержания металла, если он начинает высвобождаться из костной ткани.

Б. Отравления органическим свинцом. Первая помощь в этом случае состоит в обеззараживании кожи и предупреждении дальнейшего воздействия органического свинца. Лечение судорожных припадков требует разумного использования антикон-вульсантов.

Лечение эпидермоидных, крупноклеточных типов рака и аденокарцином легких дает неудовлетворительные результаты. Предотвращение заболевания (в первую очередь посредством отказа от курения) остается наиболее важным способом контроля. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 8 месяцев. В редких случаях опухоль может быть удалена при операции, кроме того, используется рентгеновское облучение для паллиативного облегчения боли, уменьшения обструкции или кровотечений. Однако в большинстве случаев рака легких к моменту постановки диагноза уже имеются отдаленные метастазы, и поэтому химиотерапия является наиболее важным методом лечения.

Рак легких обладает печально известной устойчивостью ко всем традиционным формам химиотерапии, но некоторые новые методы дают многообещающие результаты. Установлено, что гистологическое исследование опухолевой ткани важно для определения подгрупп пациентов, чувствительных к химиотерапии. Пациенты с мелкоклеточным (овся-новидные клетки) раком легких (наиболее быстро растущий тип) наиболее чувствительны к комбинированной химиотерапии такими препаратами, как Цисплатин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид метотрексат и нитрозомочевина. Пациенты с ограниченными мелкоклеточными карциномами лучше всего реагируют на такую схему лечения. Им также может быть показано полное облучение головного мозга для стерилизации часто присутствующих скрытых метастазов в центральной нервной системе. Однако профилактическая роль облучения головного мозга остается неопределенной вследствие значительного поражения функции мозга, которое развивается у таких пациентов. При немелкоклеточ-ном раке легких комбинация этопозида и цисплати-на дает ограниченный положительный эффект.

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ) связан с ростом стволовых клеток крови, имеющих хромосомные нарушения. Нарушения в 22-й хромосоме с потерей короткого плеча или его транслокацией в длинное плечо хромосомы 9 определяются в 90 % случаев. Это так называемая Филадельфийская хромосома ( Ph 1 ). Клинические симптомы и течение болезни определяются количеством лейкоцитов и скоростью его возрастания. Большинство пациентов с числом лейкоцитов более 50 000/мкл нуждаются в лечении. Цель лечения — уменьшение количества гранулоцитов до нормального уровня, увеличение концентрации гемоглобина до нормальной и облегчение симптомов, связанных с метаболическими нарушениями. Наиболее эффективный метод лечения, вызывающий ремиссию,— прием интерферона-ос или бусульфана с другими алкилирующими средствами (для энтерального приема) или с гидроксимочевиной. Иногда проводят локальное рентгеновское облучение селезенки. На ранней стадии заболевания лечение приводит к быстрому уменьшению размера селезенки, снижению числа лейкоцитов и субъективному улучшению состояния. Интерферон-ос может уменьшить или подавить экспрессию Ph 1 хромосомы в миелоидных предшественниках в костном мозге, но этот эффект редко отмечается при применении ци-тотоксических средств. Длительная химиотерапия облегчает симптомы и проявления хронического миелобластного лейкоза, но не увеличивает продолжительность жизни. Основное преимущество, которое имеют молодые пациенты с ОМЛ, состоит в возможности аллогенной трансплантации костного мозга, проводимой, когда пациент находится в состоянии ремиссии, предпочтительно в течение первого года после постановки диагноза. Трансплантация костного мозга может излечить до 50 % таких больных.

У пациентов, которым пересадка костного мозга невозможна (например, старше 55 лет и не имеющие HLA -совместимого донора), и у тех, кто не излечился в течение 3-5 лет после постановки диагноза, развивается ускоренная или острая фаза лейкоза. В этом случае назначение гидроксимочевины или меркаптопурина может привести к частичному временному улучшению. Комбинированная химиотерапия, включающая цитарабин, аспарагина-зу и винкристин или гидроксимочевину в сочетании с преднизоиом или без него, может дать преходящее облегчение, но прогноз в отношении пациентов с ХМЛ в случае бластной трансформации остается неблагоприятным.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ ) в значительной степени отличается от такового при хроническом миелобластном лейкозе. Считают, что ХЛЛ является результатом постепенного накопления моноклональных В-лимфоцитов, а не результатом быстрой пролиферации неопластических клеток, в то время как ХМЛ является про-лиферативным новообразованием, требующим системного лечения. Диагноз обычно ставится случайно, задолго до развития симптомов. Хотя средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет всего 3 года, заболевание чаще наблюдается у пожилых пациентов, более высокая смертность которых искажает данные по выживаемости. Многие пациенты, не имеющие симптомов, могут жить в течение длительного времени (например, 5-15 лет) без лечения. Имеет смысл воздерживаться от лечения пациентов, у которых заболевание ограничено лимфоцитозом периферической крови, до тех пор, пока число лимфоцитов не превысит 150 000/мкл. Лечение показано, если развиваются анемия или тромбоцитопения, иммунодефицит, уменьшение массы тела, лихорадка или генерализованное поражение органов.

Терапевтические методы, используемые для лечения ХЛЛ, включают применение кортикостеро-идов, химиотерапию алкилирующими средствами или флударабином. Часто довольно эффективен преднизон. После начального курса лечения преднизоиом по 80 мг/день в течение нескольких недель дозу препарата можно постепенно уменьшить или же перейти на чередующуюся схему дозировки (через день), при которой, фактически, не возникает побочных эффектов. Гемолитическая анемия может быть серьезной реакцией на прием преднизона, хотя тромбоцитопения часто более устойчива к коррекции.

Хлорамбуцил, вероятно, является самым удобным для энтерального приема алкилирующим препаратом и дает наименьшие побочные эффекты. Обычно доза составляет 0.1 мг/кг/день, но необходимо еженедельное определение числа форменных элементов крови. Циклофосфамид, в качестве альтернативы, можно принимать "ударными курсами" по 1 г/м 2 энтерально примерно 4 дня каждые 4-6 недель. Флударабин в настоящее время становится препаратом выбора в лечении ХЛЛ. Цель терапии состоит в ликвидации системных проявлений заболевания; полная нормализация числа лимфоцитов не является необходимой. Лечение можно прекратить сразу же после стабилизации состояния пациента, но поддерживающую терапию следует проводить, если симптомы быстро появятся снова. Локальная терапия рентгеновским облучением способствует уменьшению увеличенных лимфатических узлов, но назначается редко. Важно не перелечить этих, как правило, пожилых пациентов, так как их устойчивость к воздействию понижена.

Пациенты с широко распространившимся раком (например, острый лейкоз) могут иметь ко времени постановки диагноза до 10 12 опухолевых клеток по всему телу (рис. 56-1). Если бы переносимые дозы эффективного лекарственного препарата способны были убить 99.9 % клоногенных опухолевых клеток, это вызвало бы клиническую ремиссию, обусловленную симптоматическим улучшением. Однако в теле еще остались бы девять "логарифмов" опухолевых клеток (10 9 ), включая некоторые клетки, которые могут быть врожденно устойчивыми к препарату вследствие гетерогенности, и другие, которые могут пребывать в фармакологических убежищах (например, центральная нервная система, яички), где трудно достичь эффективных концентраций препарата. При использовании средств, специфично влияющих на цикл деления клетки ( CCS ), стволовые клетки опухоли также должны быть в чувствительной фазе клеточного цикла (а не в фазе Go ). Таким образом, планирование схемы применения этих средств является особенно важным. При обычных бактериальных инфекциях уменьшение количества микроорганизмов на три логарифма (на три порядка) приводит к излечению, потому что факторы сопротивляемости организма-хозяина способны уничтожить оставшиеся бактерии посредством иммунологических и бактерицидных механизмов. К сожалению, установлено, что механизмы подавления умеренного числа опухолевых клеток у организма-хозяина, как правило, неэффективны.

Комбинации средств с различной токсичностью и механизмами действия часто используют для превышения предельного "логарифма подавления" отдельных противоопухолевых средств. Если препараты мало сходны по токсичности, они могут быть использованы почти в полной дозировке и может быть получен дополнительный цитотоксический эффект при комбинированной химиотерапии. Более того, субклоны, устойчивые только к одному из средств, применяемых в комбинации, потенциально могут быть уничтожены. Полагают, что в некоторых комбинациях противоопухолевых средств наблюдается истинный синергизм, при котором эффект двух препаратов больше, чем простая сум-мация эффектов. Эффективность комбинированной химиотерапии сейчас обоснована для многих форм рака человека, и рациональность ее применения подтверждена научно. В результате, комбинированная химиотерапия сейчас является стандартным методом для лечения тестикулярного рака и лимфом и улучшает паллиативное лечение многих других типов опухолей. Этот важный терапевтический метод был впервые сформулирован Skipper и Schabel и описан как "гипотеза логарифма подавления" (рис. 56-1).