Цитокины
Цитокины представляют собой большую гетерогенную группу белков с различными функциями. Синтезируемые лимфоретикулярными клетками, они участвуют во многих видах взаимодействий, обеспечивающих функционирование иммунной системы и контроль гемопоэза. Цитокины, которые были идентифицированы, представлены в табл. 57-1. В большинстве случаев они осуществляют свой эффект через рецепторы на поверхности соответствующих клеток-мишеней и, видимо, действуют подобно гормонам. В других случаях цитокины проявляют антипролиферативные или антимикробные эффекты.
Первая открытая группа цитокинов была представлена интерферонами (обсуждаются в главе 49), за которыми последовало открытие колониестиму-лируюших факторов ( CSF , глава 32). Последние регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток-предшественников в костном мозге. Большая часть недавно открытых цитокинов была классифицирована как интерлейкины и пронумерована в порядке их обнаружения. Развитие методов клонирования генов в значительной мере облегчило идентификацию большинства интерлейкинов и продукцию высокоочищенных цитокинов всех типов.
Благодаря этим достижениям цитокины играют все более важную роль в иммунофармакологии и, возможно, найдут разнообразное применение в лечении инфекций и воспалительных, аутоиммунных и неопластических расстройств. В настоящее время для клинического применения при разнообразных новообразованиях, включая волосато-клеточный лейкоз и саркому Капоши, FDA одобрен ИФН-ос. Он активен также в качестве противоопухолевого средства при злокачественной меланоме, раке почек, карциноидном синдроме и Т-клеточном лейкозе. Интерферон Р- lb одобрен FDA для лечения рецидивирующего типа множественного склероза. Считают, что этот цитокин уменьшает число умеренных и тяжелых обострений заболевания в течение 2-летнего периода, хотя он не снижает общий уровень нетрудоспособности пациентов.. ИФН-у разрешен для лечения хронических гранулематоз-ных заболеваний, а ИЛ-2 — для лечения метастатического рака почки. ИФН-сс применяется и при гепатитах. В настоящее время развивается большое количество клинических исследований других цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6. Широкое использование фактора некроза опухоли ( TNF ) в терапии различных злокачественных новообразований дала разочаровывающие результаты. Даже в высокотоксичных дозах TNF почти не давал положительных результатов, за исключением случаев внутриартериального применения высоких доз TNF для лечения злокачественной мела-номы конечностей.
Недавно цитокины проходили клинические исследования в качестве вспомогательных средств при вакцинациях. Выявлены некоторые положительные эффекты интерферона и ИЛ-2 при вакцинации против гепатита В. Однако рекомбинантные цитокины пока слишком дорогостоящие препараты для того, чтобы широко применять их в качестве вспомогательных средств при вакцинации. .
Одна из самых многообещающих новых областей исследования заключается в попытках обратить лейкопению и неадекватный резерв гранулоцитов, возникшие в результате болезни или терапии рака с помощью колониестимулирующего фактора грану-лоцитов-макрофагов ( GM – CSF ) и колониестимулирующего фактора гранулоцитов ( G – CSF ). GM – CSF (сарграмостим) и G – CSF (филграстим) одобрены для клинического применения при нейтропении, обусловленной последствиями применения химиотерапии. Лечение начинают через день после окончания химиотерапии с ежедневными инъекциями цитокина, что значительно укорачивает продолжительность и уменьшает тяжесть нейтропении. Подтверждена эффективность CSF в поддерживающей терапии больных с ожогами и пациентов с различными инфекционными заболеваниями. Их, видимо, целесообразно вводить вместе с антибиотиками пациентам со слабой лейкоцитарной реакцией на инфекцию. Важно подчеркнуть, что в случае нормальной иммунофизиологии эффект экзогенных цитокинов в отношении клеток-мишеней часто опосредуется каскадом различных цитокинов, осуществляющих свое действие последовательно или одновременно. Например, первоначальный контакт с ИФН-уувеличивает число рецепторов для TNF на поверхности клеток-мишеней.
Самый новый метод иммуномодуляции включает применение ингибиторов цитокинов для лечения воспалений и септического шока, т. е. заболеваний, где цитокины (ИЛ-1 и TNF ) вовлечены в патогенетические механизмы. Сейчас изучаются антицито-киновые моноклональные антитела, находящиеся в цитозоле цитокиновые рецепторы (связывающие ИЛ-1 и TNF , характерные для человека) и ИЛ- lRa — антагонист рецептора ИЛ-1 (также естественно встречающиеся молекулы, которые связываются с рецепторами ИЛ-1, но не вызывают биологического ответа). На различных моделях показано, что эти вещества эффективны в лечении ряда заболеваний, включая септический шок, экспериментальные артриты, колиты, опосредованные образованием иммунных комплексов, и диабет. В I фазе клинических испытаний установлена безопасность применения анти- TNF и ИЛ- lRa моноклональных антител на добровольцах. Предварительные данные III фазы исследований моноклональных анти- TNF -антител подтверждают, что они могут быть эффективны в лечении септического шока при наличии бактериемии. Результаты III фазы испытаний ИЛ- lRa , проведенных на 893 пациентах, указывают на то, что среди пациентов группы высокого риска (595 пациентов с риском смерти > 24 %) лечение с применением ИЛ- lRa достоверно улучшило выживаемость (р < 0.03). В других клинических испытаниях ИЛ- lRa изучали их действие при язвенных колитах, ревматоидных артритах и миелоген-ном лейкозе.
Метки:заболевания, исследования, Лечение, рак
Другие препараты:
Метки: заболевания, исследования, Лечение, рак